[發明專利]一種快速制備聚氨基酸及其衍生物的方法與應用

有效

• 申請號: 201310183774.8
• 申請日: 2013-05-17
• 公開（公告）號: CN103289078A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 張超;胡偉康;李皓;曾雯;蔣慶
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C08G69/14
• 分類號: C08G69/14;C08G69/16;A61K47/34;A61L27/18;C12N15/87
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 謝敏楠

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種快速制備聚氨基酸及其衍生物的方法與應用。

背景技術

眾所周知，由天然氨基酸制備而來的聚氨基酸材料具有良好的生物相容、生物可降解以及良好的力學性能，可廣泛應用于靶向輸藥、基因轉染，組織工程支架水凝膠等生物醫學領域。

目前，聚氨基酸的制備方法以微生物發酵和化學合成為主。其中，微生物發酵法量大無污染，但僅限于少數幾種非聚α-氨基酸（如γ－聚谷氨酸和ε－聚賴氨酸），且產物分子量過大（通常在500,000?g/mol以上）、分布過寬、不易純化，難以得到精確的聚氨基酸產品。而化學合成法中，固相合成只能合成小分子量聚氨基酸（小于100個氨基酸單元），故一般均先將α-氨基酸環化生成五元環的氨基酸-N-羧酸酐（NCA）再進行活性自由基開環聚合來制備大分子量聚α-氨基酸及其衍生物，可以實現對聚合產物質量的較好控制。

自從上世紀40年代開始，通過NCA開環聚合來合成聚氨基酸已得到了普遍的應用。具體是將制備好的氨基酸-N-羧酸酐溶解在有機溶劑中，在無水無氧的條件下，加入引發劑(例如伯胺、醇鹽)引發NCA進行活性自由基開環聚合，生成高分子量的氨基酸聚合物。大量結果表明，通過NCA開環聚合得到的氨基酸聚合物不存在外消旋現象，分子鏈內與分子鏈間可形成α螺旋、β折疊等類似于蛋白質的二級三級結構。

例如，以二氧六環作為溶劑，在氮氣的保護下由一定比例的三乙胺室溫下引發谷氨酸芐酯-N-羧酸酐單體聚合，反應3天后在無水乙醇中重沉淀得到聚谷氨酸芐酯，隨后脫去芐基即得聚谷氨酸。該方法可用于制備分子量在70,?000~350,?000?g/mol范圍內的聚谷氨酸，分散度大部分在1.55~2.01之間，少數存在分散度過高的現象。但是，由于NCA單體的反應活性高，對高溫和濕熱比較敏感，容易在聚合前分解失活。而且，在聚合過程中，體系內微量的水和雜質亦能引起淬滅和鏈轉移等副反應的發生。因此該制備方法存在諸多不足：所聚合條件較苛刻，需要無水無氧；溶劑耗費較大，需要經過對原料和產物的多次純化；反應時間較長，通常至少需要兩到三天才能得到高的單體轉化率。此外，所用溶劑（如二氧六環）毒性較大，也存在著損害健康、污染環境等潛在危險。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服常規聚氨基酸合成技術的不足，提供一種快速制備聚氨基酸及其衍生物的方法。

本發明另一目的在于提供上述快速制備得到的聚氨基酸及其衍生物的應用。

本發明的目的通過以下技術方案予以實現：

一種聚氨基酸的制備方法，低真空下將α-氨基酸-N-羧酸酐或α-氨基酸衍生物-N-羧酸酐單體溶解于離子液體后，惰性氣體保護并注入引發劑，通過微波輻照加熱合成聚氨基酸或其衍生物。

所述α-氨基酸-N-羧酸酐及其衍生物單體的制備可參考現有技術中常規合成方法。

一種聚（L-谷氨酸）或聚（L-天冬氨酸）的制備方法，低真空下將L型α-谷氨酸芐酯-N-羧酸酐或L型α-天冬氨酸芐酯-N-羧酸酐單體溶解于離子液體后，惰性氣體保護并注入引發劑，通過微波輻照加熱合成聚（L-谷氨酸芐酯）或聚（L-天冬氨酸芐酯），再經酸脫保護后得到聚（L-谷氨酸）或聚（L-天冬氨酸）。

優選地，所述聚谷氨酸或聚天冬氨酸制備方法的具體步驟為：低真空下將L型α-谷氨酸芐酯-N-羧酸酐或L型α-天冬氨酸芐酯-N-羧酸酐單體溶解于1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽后，在氬氣或氮氣等惰性氣體的保護下注入三乙胺或正丁胺等伯胺引發劑，通過微波輻照加熱合成聚（L-谷氨酸芐酯）或聚（L-天冬氨酸芐酯），再經酸脫保護后得到聚（L-谷氨酸）或聚（L-天冬氨酸）。

本發明所述聚氨基酸或其衍生物的合成方法，對于離子溶劑的使用量并無特別要求，可稀可濃，離子溶劑的使用量完全取決于實際實施情況。對于單體和引發劑的使用量也無特異性，單體和引發劑的使用量（即引發劑與單體的摩爾比）完全取決于設定的產物（聚氨基酸或其衍生物）的分子量。設定不同的分子量，即對應著不同的摩爾比。