[發(fā)明專利]一種防治老年癡呆癥的化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310162601.8
• 申請日: 2013-05-06
• 公開（公告）號: CN103242191A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設計）人: 姚新生;鐘毅;高昊;劉振宇;穆禎強;杜書文;肖高鏗
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: C07C235/64
• 分類號: C07C235/64;C07C231/24;A61K31/609;A61P25/28
• 代理公司: 廣州市華學知識產(chǎn)權代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉;陳燕嫻

技術領域

本發(fā)明屬于防治老年癡呆癥藥物研究領域，特別涉及一種防治老年癡呆癥的化合物及其制備方法和用途。

背景技術

阿爾茲海默?。ˋlzheimer's?Disease，簡稱AD）是老年癡呆癥最常見的一種形式，是一種與衰老相關的進行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。AD患者遭受認知缺陷和記憶力下降以及諸如焦慮等行為問題的折磨，通常需要生活援助機構或家庭成員的全面照料，此照料成本非常高昂。隨著老年人口與其占人口總數(shù)比例的增加，AD日益成為一個嚴重的醫(yī)學問題。

AD的病理學特征是患者的大腦通常有由τ蛋白超磷酸化產(chǎn)生的神經(jīng)原纖維糾纏結(jié)以及β-淀粉樣蛋白1-42（Amyloid?Beta1-42,Aβ1-42）肽聚集形成的淀粉樣蛋白斑塊。Aβ1-42形成寡聚物，然后形成原纖維，最終形成淀粉樣蛋白斑。據(jù)信，Aβ寡聚體和原纖維具有特別神經(jīng)毒性，可造成與AD相關的大多數(shù)神經(jīng)損害。過表達Aβ42的轉(zhuǎn)基因果蠅可以模擬人的上述疾病狀況：比如與年齡相關的神經(jīng)退化明顯。這樣的轉(zhuǎn)基因果蠅可以用來評價藥物治療神經(jīng)退行性疾病的效果、尤其是治療AD的有效性。Koichi?Iijima與Hsin-Ping?Liu等人（Dissecting?the?pathological?effects?of?human?Aβ40and?Aβ42in?Drosophila:A?potential?model?for?Alzheimer's?disease.PNAS,2004,101(17):6623–6628.）提供了一種轉(zhuǎn)基因果蠅模型及其制備方法，并證實該模型可以模擬人的神經(jīng)退行性疾病老年癡呆尤其是AD的疾病狀態(tài)，并可以用于老年癡呆尤其是AD的藥物篩選。總的來說，該模型建立的基本原理是：將攜帶有elav啟動基因的親本果蠅和攜帶有Aβ42蛋白基因的親本果蠅雜交，獲得整合有elav啟動基因和Aβ42蛋白因子的子代疾病果蠅。本領域所屬的技術人員在上述Koichi?Iijima與Hsin-Ping?Liu等人的文獻指導下可以制備出這種用于篩選抗老年癡呆尤其是抗AD的藥物。

2010年，Borbely?G,Szabadkai?I,Horvath?Z等人公開了化合物2-[(2,5-二羥基芐基)胺基]-5-羥基苯甲酸（結(jié)構式如下所示）及其類似物（Journal?of?Medicinal?Chemistry,2010,53(18):6758-6762.）。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)此化合物具有表皮生長因子受體（Epidermal?growth?factor?receptor?erbB1,EGFR,erbB1）、蛋白激酶A（protein?kinase-A,PKA）以及NADPH氧化酶4（NADPH?oxidase4）抑制能力。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述現(xiàn)有技術的缺點與不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種防治老年癡呆癥的化合物，該化合物命名為2-[(2,5-二羥基苯甲?；?胺基]-5-羥基苯甲酸甲酯。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述化合物的制備方法。

本發(fā)明的再一目的在于提供上述化合物在制備防治老年癡呆癥藥物中的用途。

本發(fā)明的目的通過下述方案實現(xiàn)：

一種防治老年癡呆癥的化合物，該化合物命名為2-[(2,5-二羥基苯甲酰基)胺基]-5-羥基苯甲酸甲酯，具有如下化學結(jié)構：

上述化合物可從植物提取或合成方法制備。

所述的合成方法制備指可以用該化合物類似物來合成得到。

所述的從植物提取指從植物或微生物的次生代謝物（天然產(chǎn)物）來富集化合物?？蓮拿⒖茷躅^屬植物牛扁（A.barbatum?var.puberulum）的根采用常規(guī)植物化學的方法從中分離，具體包括以下步驟：取風干牛扁根，用乙醇-水提取，再用乙酸乙酯與正丁醇先后萃?。挥蒙V法對正丁醇萃取物進行分離，純化，得到2-[(2,5-二羥基苯甲?；?胺基]-5-羥基苯甲酸甲酯。在制備過程中，可能形成其溶劑化物，比如水合物等。

所述的乙醇-水指體積分數(shù)為60%的乙醇水溶液；所述的分離指過硅膠柱層析，用氯仿-甲醇-水溶液進行梯度洗脫；所述的純化指過ODS柱層析，甲醇-水溶液進行梯度洗脫后，過Sephadex?LH-20柱層析，甲醇洗脫，再利用乙醇進一步純化。

所用乙醇-水的量為每1g牛扁根使用5mL乙醇-水溶液；所用乙酸乙酯的量為每1g牛扁根使用3.5mL乙酸乙酯；所用正丁醇的量為每1g牛扁根使用3.5mL正丁醇。