[發(fā)明專利]青蒿素的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310153315.5
• 申請日: 2013-04-28
• 公開（公告）號: CN104119353A
• 公開（公告）日: 2014-10-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳衛(wèi)平
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20
• 代理公司: 西安西達專利代理有限責(zé)任公司 61202
• 代理人: 謝鋼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及青蒿素的合成方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

全球每年有超過二億人感染瘧疾，一百多萬人死于瘧疾。目前，治療瘧疾的最有效方法是基于青蒿素的聯(lián)合治療(artemisinin-based?combination?therapy,?ACT)。青蒿素是從植物青蒿中分離提取得到的天然產(chǎn)物，由于青蒿中青蒿素含量極低，加上青蒿的種植又會受自然災(zāi)害、地理條件和種植技術(shù)等因素的影響，青蒿素價格昂貴，并常常短缺。目前試圖解決這一問題的途徑是：1)應(yīng)用合成生物學(xué)生產(chǎn)青蒿素的前體青蒿酸，再經(jīng)化學(xué)合成生產(chǎn)青蒿素；2)培育青蒿的新品種，以改進植物的生長，增加青蒿素的產(chǎn)量。盡管近年來在這兩方面都取得了一些進展，但仍不能從根本上解決問題。青蒿素的全合成早在80年代初就開始研究，并已報道了多條合成路線，但已知的方法都存在合成路線長、原料成本高、反應(yīng)條件苛刻等缺點，難以放大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種合成路線短、原料成本低、反應(yīng)條件溫和、可放大生產(chǎn)的青蒿素的合成新方法。

本發(fā)明實現(xiàn)過程如下：

一種青蒿素的合成方法，合成路線如下：

R,?R’獨立地選自芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基，或C₁~C₈烷基、烯丙基；R’’為C₁~C₈烷基。

以下具體描述合成步驟：

第1步：

采用經(jīng)典的β-酮酯合成方法，先將化合物(II)轉(zhuǎn)變成活性羧酸衍生物，再與丙二酸單酯鎂鹽反應(yīng)得化合物(III)，R,?R’獨立地選自芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基，或C₁~C₈烷基、烯丙基；X為Cl、Br、酰基或1-咪唑基。

第2步：

在手性催化劑的存在下，化合物(III)與巴豆醛發(fā)生不對稱Michael加成反應(yīng)，再在酸或堿催化下發(fā)生分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)形成(IV)；所述手性催化劑為能催化活性亞甲基化合物與α,β-不飽和醛發(fā)生不對稱Michael加成反應(yīng)的催化劑脯氨酸衍生物（如二苯基脯氨醇硅醚類）、金雞納堿衍生物或手性Pd(II)-配合物；酸為無機酸或有機酸，堿為無機堿或有機堿。

第3步：

采用經(jīng)典的活性亞甲基烷基化反應(yīng)，在堿存在下，將化合物(IV)烷基化得化合物(V)；X為Br或I，堿選自K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaH、KH、NaOR、KOBu-t、NaOBu-t、LDA。

第4步：

將催化氫化還原化合物(V)脫羧得化合物(VI)，脫羧條件為：當R’為芐基或取代芐基時，在Pd的催化下同時發(fā)生C-C雙鍵還原脫芐基或取代芐基和脫羧；當R’為1~8個碳的烷基時，在NaCl存在下加熱脫羧。

第5步：

采用經(jīng)典的Wittig反應(yīng)合成化合物(VII)，其中R’’為C₁~C₈烷基。

第6步：

在鉬催化劑催化下，化合物(VII)與過氧化氫反應(yīng)形成過氧化物，或?qū)⒒衔?VII)用光化學(xué)氧化成過氧化物，在酸的催化下發(fā)生去保護、環(huán)合形成青蒿素(I)；所述鉬催化劑為Na₂MoO₄、K₂MoO₄或(NH₄)₂MoO₄；酸為常見的無機酸或有機酸。

本發(fā)明合成路線短、原料成本低、反應(yīng)條件溫和，易于工業(yè)化生產(chǎn)青蒿素。

具體實施方式

實施例1：(R)-2-甲基-4-氧代己二酸-6-芐酯-1-甲酯(3)的制備