[發(fā)明專(zhuān)利]用于治療周?chē)窠?jīng)病的化合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310146861.6
• 申請(qǐng)日: 2009-08-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103271905A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-09-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D·萊普派爾特;E·沃爾斯特羅姆;B·尼斯萊因-希爾德斯海姆
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/397
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/397;A61K31/445;A61K31/15;A61K31/40;A61P25/02;A61P25/14;A61P25/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 賈士聰;黃革生

本申請(qǐng)是分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)枮?00980140885.2，申請(qǐng)日為2009年8月17日，發(fā)明名稱(chēng)為“用于治療周?chē)窠?jīng)病的化合物”。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及免疫抑制化合物和它們?cè)谥委熤械挠猛尽?/p>

發(fā)明背景

炎癥性神經(jīng)病或免疫介導(dǎo)的神經(jīng)病是一個(gè)多樣的疾病組，這些疾病包括例如吉-巴綜合征(GBS)、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)、伴有傳導(dǎo)阻滯的多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(MMN)和副蛋白血癥脫髓鞘性周?chē)窠?jīng)病(paraproteinaemic?demyelinating?peripheral?neuropathy,?PDN)等周?chē)窠?jīng)病。炎癥性神經(jīng)病的發(fā)病機(jī)制仍在研究中。

下面對(duì)大量脫髓鞘性周?chē)窠?jīng)病進(jìn)行討論。

因此，周?chē)窠?jīng)病包括吉-巴綜合征，其是一種影響外周神經(jīng)系統(tǒng)的急性的自身免疫性多發(fā)性神經(jīng)病，通常由急性感染過(guò)程觸發(fā)。存在多種類(lèi)型的GBS，最常見(jiàn)的形式是急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(AIDP)。GBS常常很?chē)?yán)重并且通常表現(xiàn)為以腿部無(wú)力著稱(chēng)的上行性麻痹，其向上肢和面部蔓延，伴有深層腱反射的完全喪失。抑制性T細(xì)胞響應(yīng)降低，這提示一種指向外周神經(jīng)的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病是一種進(jìn)行性肌肉障礙，特征在于手部肌肉無(wú)力，身體的一側(cè)與另一側(cè)在所涉及的具體肌肉方面有差異。癥狀還包括腿部肌肉的肌肉萎縮、痙攣以及無(wú)意識(shí)的收縮或顫搐。

副蛋白血癥脫髓鞘性神經(jīng)病是遲發(fā)型脫髓鞘性神經(jīng)病的一個(gè)主要原因，與CIDP非常相似，但是后者更為慢性。它主要影響60歲及60歲以上的人?；颊呔哂性S多要抗?fàn)幍陌Y狀并且其往往是一種長(zhǎng)期疾患。

慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)特征在于腿和手臂的進(jìn)行性無(wú)力和感覺(jué)功能受損。這些癥狀是由外周神經(jīng)的髓鞘損傷造成的。其常常表現(xiàn)出一些癥狀，包括手臂和腿的麻刺感或麻木(開(kāi)始于腳趾和手指)、無(wú)力、深層腱反射的喪失、疲勞和感覺(jué)異常。CIDP的發(fā)病率是約十萬(wàn)分之二至四。發(fā)病機(jī)理不明，但是可能既涉及T細(xì)胞介導(dǎo)的機(jī)理，又涉及B細(xì)胞介導(dǎo)的機(jī)理。

CIDP的進(jìn)程個(gè)體間差異很大。一些人可能具有一次CIDP發(fā)作，然后自發(fā)恢復(fù)，而另一些人可能具有許多次發(fā)作，在復(fù)發(fā)之間部分恢復(fù)。CIDP在相當(dāng)多的患者中導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾。目前的治療旨在調(diào)節(jié)免疫響應(yīng)以獲得緩和以及維持功能狀態(tài)。

WO2004/103306和US2005/0014728描述了可用于治療由淋巴細(xì)胞相互作用介導(dǎo)的疾病或障礙的化合物。將上述公開(kāi)物全部引入本文作為參考用于所有目的，特別是US2005/0014728的如下部分：第[0006]至[0015]段、第[0022]至[0042]段、第[0102]至[0124]段和第[0126]至[0149]段以及表1。特別值得提及的是US2005/0014728的實(shí)施例1至5。

發(fā)明概述

本發(fā)明的一個(gè)方面提供了用于治療周?chē)窠?jīng)病例如CIDP的如下所述的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面在于治療患有周?chē)窠?jīng)病例如CIDP的個(gè)體的方法，其包括給所述個(gè)體施用有效量的如下所述的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面是如下所述的化合物在制備用于治療周?chē)窠?jīng)病例如CIDP的藥物中的用途。

本申請(qǐng)涉及的化合物是WO04/103306和US2005/0014728、WO05/000833、WO05/103309或WO05/113330中所公開(kāi)的化合物，例如式A1或A2的化合物：

其中

A是COOR₅、OPO(OR₅)₂、PO(OR₅)₂、SO₂OR₅、POR₅OR₅或1H-四唑-5-基，R₅是H或成酯基團(tuán)，例如C_1-6烷基；

W是價(jià)鍵、C_1-3亞烷基或C_2-3亞鏈烯基；