[發(fā)明專利]一種4-氨基水楊酸糖苷類衍生物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310135534.0
• 申請日: 2013-04-18
• 公開（公告）號: CN103254257A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙正保;鄭繪霞;郝振明;劉曉強(qiáng);劉銳玲;曲婷麗;趙玉澤
• 申請（專利權(quán)）人: 山西醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C07H1/00
• 代理公司: 太原晉科知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 14110
• 代理人: 鄭晉周

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種4-氨基水楊酸衍生物，具體為一種4-氨基水楊酸糖苷類衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

炎癥性腸病(inflammatory?bowel?disease,?IBD)是一組慢性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative?colitis,?UC)和克羅恩病(crohn’s?disease,?CD)。目前該病被認(rèn)為是炎癥介質(zhì)上調(diào)和免疫反應(yīng)失調(diào)造成組織損害的一組慢性易復(fù)發(fā)的腸道疾病，具有高發(fā)病率和難以治愈的特點。西方國家的發(fā)病率明顯高于東方國家，約為1‰~2‰，我國的發(fā)病率也逐年增高，約為0.132‰，為此醫(yī)學(xué)界以對UC和CD進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)與臨床研究工作，而針對該類疾病的藥物研究在醫(yī)學(xué)界攻克UC這個難題方面也是一個有意義的探索。

研究發(fā)現(xiàn)4-氨基水楊酸(4-aminosalicylic?acid，4-ASA)可用于潰瘍性結(jié)腸炎。四川大學(xué)的溫忠慧等的研究表明：4-ASA灌腸液是輕中度UC有效而安全的治療劑；武漢大學(xué)的張林等的研究顯示：4-ASA對TNBS誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎具有良好的療效，其具有抗氧化作用，可減少IL-1β和TNF-α的生成，而IL-1β和TNF-α是炎癥產(chǎn)生的重要因子，從而減輕癥狀和結(jié)腸炎性損傷。且該藥副作用小，廉價易得。同時有研究報道，4-ASA直接口服，由于在小腸近端大部分被吸收，結(jié)腸濃度低，達(dá)不到治療目的。

專利申請?zhí)枮?00610102216.4公開了一種4-偶氮水楊酸衍生物及其制備方法和用途的專利申請，在該技術(shù)方案中介紹了以4-氨基水楊酸為原料，選擇一些具有對治療結(jié)腸炎其協(xié)同作用的載體，通過偶氮鍵把4-氨基水楊酸的氨基和具有不同結(jié)構(gòu)和電子效應(yīng)的酚連接起來，并用甘氨酸或其他具有氨基的的有腸道營養(yǎng)作用的載體通過酰胺鍵與4-氨基水楊酸的羧基連在一起，成藥口服后在胃腸道和十二指腸吸收少，刺激性小，到達(dá)結(jié)腸后在腸道細(xì)菌作用下，偶氮鍵和酰胺鍵斷裂釋放出有效成分4-氨基水楊酸和具有協(xié)同作用的載體，從而發(fā)揮治療作用。這樣利用偶氮鍵和酰胺鍵的靶向釋放的特點，不僅減少了用藥劑量，而且減少了藥物的不良反應(yīng)。

專利申請?zhí)枮?00910261823.9公開了一種4-氨基水楊酸不飽和脂肪酸類衍生物及其制備方法和用途的專利申請，在該技術(shù)方案中介紹了以4-氨基水楊酸為原料，選擇一些具有對治療結(jié)腸炎其協(xié)同作用的載體，通過酰胺鍵把4-氨基水楊酸的氨基和不同的不飽和脂肪酸連在一起，成藥口服后在胃腸道和十二指腸吸收很少，刺激性小，到達(dá)結(jié)腸后在腸道細(xì)菌作用下，酰胺鍵斷裂釋放出有效成分4-氨基水楊酸和具有協(xié)同作用的載體，從而發(fā)揮治療作用。這樣利用酰胺鍵的靶向釋放的特點，不僅減少了用藥劑量，而且減少了藥物的不良反應(yīng)。

糖苷是廣泛分布于自然界尤其是植物界，具有多種多樣顯著而特異的生理和藥理活性的一大類天然化合物，是藥用植物的主要有效成分之一。大量研究顯示：經(jīng)糖類修飾的藥物(如糖酯苷、酚苷、甾醇苷等)不但具備良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，還顯示了廣泛的生理活性，如殺菌、消炎、抗腫瘤等。目前以現(xiàn)有藥物為先導(dǎo)化合物施行糖基化修飾的相關(guān)研究，已成為醫(yī)藥研發(fā)的熱門領(lǐng)域。用溴代單糖載體通過氧苷鍵與4-氨基水楊酸的羥基連在一起，成藥口服到達(dá)結(jié)腸后在腸道細(xì)菌作用下，氧苷鍵斷裂釋放出有效成分4-氨基水楊酸和具有協(xié)同作用的載體，從而發(fā)揮治療作用。這樣利用氧苷鍵結(jié)腸靶向釋放的特點，不僅減少了用藥劑量，而且減少了藥物的不良反應(yīng)。

考慮到4-氨基水楊酸在UC治療中的確切療效，參考4-ASA類衍生物的前藥設(shè)計原理，本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮以4-ASA與特定的糖類衍生物的合成，成藥口服后在胃腸道和十二指腸吸收很少，刺激性小，到達(dá)結(jié)腸后在腸道細(xì)菌作用下，氧苷鍵斷裂釋放出有效成分4-氨基水楊酸和具有協(xié)同作用的載體，從而發(fā)揮治療作用。進(jìn)一步篩選出新型的抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明在4-氨基水楊酸的基礎(chǔ)上，提供了一種4-氨基水楊酸糖苷類衍生物及其制備方法。

一種4-氨基水楊酸糖苷類衍生物的分子結(jié)構(gòu)如下：

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其中R代表：葡萄糖，半乳糖，甘露糖，木糖。

制備步驟為：

一、化合物（7）4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸的制備

1、化合物(1)?2,3,4,6-四乙酰溴代-α-D-葡萄糖的制備