[發明專利]一種制備普卡必利中間體的新方法

有效

• 申請號: 201310135118.0
• 申請日: 2013-04-18
• 公開（公告）號: CN103193699A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 燕立波;王麗;沈兵;程思
• 申請（專利權）人: 安徽賽諾醫藥化工有限公司;江蘇開元醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D211/58
• 分類號: C07D211/58
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種制備普卡必利中間體的新方法，屬于醫藥化工領域。

背景技術

消化道功能性疾病是臨床上最常見的疾病之一，其中絕大多數病人存在消化道運動障礙。隨著運動功能檢測技術的不斷完善和發展，使得臨床診斷這類疾病有了較可靠的手段。同時，調節消化道運動的藥物也在不斷的推陳出新，療效好、選擇性強、安全性高的藥物被陸續發現，并逐漸代替副作用大、選擇性差的藥物。消化道運動障礙性疾病以運動減弱者居多，故促動力劑的研究和開發工作使得針對便秘等下消化道運動減弱的促腸動力劑得以迅速發展。

普卡必利?，化學名為4-氨基-5-氯-2,3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是由比利時?Movetis?NV公司研制的選擇性?5-HT4受體激動劑，2009?年?10月歐洲醫藥管理局批準其單琥珀酸鹽上市，臨床用于治療輕瀉藥不能緩解的女性便秘，商品名Resolor。本品為第一個二氫苯并呋喃羧酸衍生物類新型促腸動力劑，可高效選擇性刺激?5-HT4a和5-HT4b受體，增加胃腸蠕動，改善便秘癥狀。

目前，國內相關文獻報道了普卡必利報道了2?條合成普卡必利的路線：（1）以4-氨基-5-氯-2,3-二氫-N-（4-哌啶基）-7-苯并呋喃甲酰胺為起始原料，和1-溴-3-甲氧基丙烷反應得到目標產物；（2）以?4-氨基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸為起始原料，和1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺反應得到目標產物。

路線1反應較復雜，步驟較多，副產物多，收率低，成本較高；路線2反應步驟較少，反應條件易于控制，但是1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺不易得。

傳統制備1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺的主要方法以4-哌啶銅鹽一水合物經甲氧丙基化及氨基化反應得到。羰基轉化為氨基是合成的關鍵，可用鹽酸羥胺使羰基成肟，再經還

原得氨基，此法需經兩步反應，操作繁瑣；目前公開的也有以?Pd/C?為催化劑、甲酸銨作氮源及氫源，直接將羰基還原為氨基，此法反應較簡單，但是反應條件較復雜。

發明內容

針對以上弊端，本發明公開了一種制備普卡必利中間體的新方法，該制備方法所需原料少而易得，在實際操作中反應步驟少，能有效降低反應時間，副反應少，適合工業化生產。

具體來說，?一種制備普卡必利中間體的新方法，主要步驟有：以4-哌啶酮為起始原料，在堿性條件下與1-溴-3-甲氧基丙烷反應，反應完成后，濾過，洗滌，干燥所得中間體化合物1；將中間體化合物1溶解在甲酸中加入甲酸銨，回流，蒸除溶劑，加入飽和碳酸鈉調解pH后，用乙酸乙酯多次萃取，有機層過濾干燥，濃縮蒸餾后，得到油狀化合物。

下面以實例來闡述本發明：?

1.?化合物5的合成

250ml三口瓶中加入4-哌啶酮（10g，0.1mol），DMF（25mL）,碳酸鉀（35g，0.25mol）攪拌15分鐘，室溫滴加1-溴-3-甲氧基丙烷（20g，0.13mol），滴加過程中基本不升溫，滴完后室溫攪拌，約?35小時后TLC/GC過控，TCL顯示反應完全，過濾，濾液用5%的稀鹽酸洗滌1-2次，干燥旋干得到淺黃色液體為化合物5（16g?，收率94%）。

2.?化合物3的制備

?將化合物5(18.6g,?0.1mol)溶解在甲酸（50mL）中，冷卻到零度。然后加入甲酸銨（12.8g,?0.2mol）,升溫到110度回流8小時，冷卻蒸除溶劑，加入飽和碳酸鈉溶液調節pH到弱堿性，用乙酸乙酯萃取多次，有機層干燥，過濾，濃縮蒸餾后得到油狀物3（15.7g，收率90%）。