[發明專利]一種依普菌素透皮劑及制備方法及應用

有效

• 申請號: 201310115211.5
• 申請日: 2013-04-03
• 公開（公告）號: CN104095866B
• 公開（公告）日: 2017-02-22
• 發明（設計）人: 李家奎;張可榮;張鼎;高建峰;旦巴次仁;韓照清;劉夢媛
• 申請（專利權）人: 華中農業大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K9/00;A61P33/14;A61P1/00
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所42001
• 代理人: 王敏鋒

技術領域

本發明是涉及依普菌素透皮劑劑型的技術領域,更具體涉及一種依普菌素透皮劑,同時還涉及一種依普菌素透皮劑的制備方法。還涉及一種依普菌素透皮劑的用途，主要適用于治療牦牛的各種胃腸道線蟲病以及體外的虱、螨、蠅等各種外寄生蟲病。

背景技術

牦牛體內在冬季有個明顯的幼蟲高潮，在春季有一個明顯的成蟲高潮。由于在春季成蟲的大量繁殖，帶來的對營養的大量奪取、對腸道的機械堵塞、寄生蟲代謝產物的毒害作用以及幼蟲移行造成的蟲道等問題，是造成幼年牦牛春乏死亡的主要原因。針對牦牛胃腸道寄生蟲的驅蟲藥有很多，但絕大部分都是通過口服和注射給藥的，口服和注射給藥的方法對不溫順的牦牛就難以施行。口服和注射給藥存在肝臟首過效應，血藥濃度不穩定、持續時間短等，口服給藥還常引起腹瀉等。同時很多藥都需要很長的休藥期，對在產奶期的牦牛使用，會使奶中藥物含量升高，奶品質下降。

依普菌素是最新的阿維菌素類驅蟲藥，由阿維菌素4″端引入乙酰胺基而成。和其他阿維菌素類藥物一樣，依普菌素對絕大多數線蟲和節肢昆蟲有效。依普菌素屬于大環內酯類抗寄生蟲藥，對線蟲及節肢動物有驅殺作用，其驅殺原理在于增加蟲體的抑制性遞質γ-氨基丁酸〔GABA）的釋放，以及打開谷氨酸控制的Cl離子通道，增強神經膜對Cl的通透性，從而阻斷神經信號的傳遞，最終神經麻痹，使肌肉細胞失去收縮能力，而導致蟲體死亡。但與其他阿維菌素類藥物顯著不同的是依普菌素的奶/血分配系數低，在牛奶中殘留量低，應用于產奶奶牛不需休藥期。

發明內容

本發明的目的是在于提供了一種依普菌素透皮劑,配方合理,使用方便,能持續驅蟲，且不需要休藥期。主要優點：（1）涂抹在牦牛頸背部，以相對緩慢的速度進入機體，對牦牛的刺激小，毒性和副作用小；（2）血藥濃度相對穩定，藥效的持續時間長；（3）可以避免肝臟首過效應，進入機體的藥物的利用率相對高；（4）給藥方便，給藥次數少，危險性低，對牦牛簡單易行；（5）在血液和奶中的殘留量較低。效果：對線蟲和體外寄生蟲的驅除率達到90%以上，與已有的注射劑的驅蟲效果相當，在牛奶中的殘留量最高為3.75ng·ml^-1，遠低于歐盟和美國規定的依普菌素在牛奶中的最高殘留限量（40ng·ml^-1），所以在牦牛產奶期使用該藥，不會影響牛奶的品質。

本發明的另一個目的是在于提供了一種依普菌素透皮劑的制備方法,方法易行,操作簡便,能很好的模擬真實情況，與真實情況的關聯性強，可以控制環境，可重復性強，成功篩選出依普菌素透皮劑處方，并能對處方進行了進一步優化。

本發明的再一個目的是在于提供了一種依普菌素透皮劑在制備治療或預防牦牛胃腸道線蟲藥物中的應用。與傳統的口服劑和注射劑相比，本發明研制的透皮劑無肝臟首過效應、血藥濃度恒定持久、毒副作用小、使用方便，更適合家畜的驅蟲；不休要休藥期，在牦牛任何生長期使用都不會影響肉和奶的品質。本發明制得的透皮劑與已有的注射劑在驅蟲效果上同樣高效，而且透皮劑的驅蟲效果可能會更持久。

為了實現上述的目的，本發明采用以下技術措施：

一種依普菌素透皮劑,它由以下重量份的原料組成：

一種依普菌素透皮劑,它由以下重量份的原料組成（優選范圍）：

一種依普菌素透皮劑,它由以下重量份的原料組成（較好范圍）：

一種依普菌素透皮劑,它由以下重量份的原料組成（最佳范圍）：

一種依普菌素透皮劑,它由以下重量份的原料組成（最佳值）：

一種依普菌素透皮劑的制備方法,其步驟是：

第一步：樣品配制每種透皮促進劑設五個水平，根據L₂₅（5⁶）前四列配制25個試驗樣品，第一列為氮酮（a）、第二列為油酸（b）、第三列為丙二醇（c）、第四列為二甲基亞砜（d），每個樣品中加0.1克依普菌素,加95%的醫用酒精配成5mL的樣品，混合均勻。

第二步：作體外透皮試驗，將昆明小白鼠的皮膚固定在YB-P6智能透皮試驗儀的擴散池與接受池之間，皮膚內層面向接受池。在接受池中充滿乙腈作接受液（排除里面的氣泡，使接受液與皮膚緊密接觸），然后將依普菌素透皮劑配方樣品充滿整個擴散池。接受液溫度維持29－31℃，電磁攪拌器轉速維持在600r/min。分別在第1、2、4、6、8、10小時取0.5mL接收液，同時用乙腈將接受池補滿。