[發明專利]一種含普樂沙福的注射用組合物及其制備方法和應用有效

申請號：	201310099067.0	申請日：	2013-03-26
公開（公告）號：	CN104069061B	公開（公告）日：	2017-02-08
發明（設計）人：	趙俊;劉留成;李曉昕;朱磊	申請（專利權）人：	江蘇奧賽康藥業股份有限公司
主分類號：	A61K9/08	分類號：	A61K9/08;A61K31/395;A61K47/02;A61P7/00;A61P35/00
代理公司：	南京眾聯專利代理有限公司32206	代理人：	張慧清
地址：	211112 江蘇***	國省代碼：	江蘇;32
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種含普樂沙福注射組合及其制備方法應用
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【說明書】：

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別是化學制藥領域，涉及一種含普樂沙福的注射用組合物及其制備方法與用途。

背景技術

普樂沙福（plerixafor）的化學名為1,1’-[1,4-亞苯基二（亞甲基）]-二-1，4，8，11-四氮雜環十四烷；普樂沙福為類白色結晶固體；具有吸濕性；無水物熔點131.5℃；普樂沙福為強堿，大環上的8個N都能迅速的結合質子；兩個大環可以螯合二價的金屬離子尤其是鋅，銅，鎳，鈷以及銠，具有生物活性的是其鋅絡合物；普樂沙福在正辛醇與PH=7緩沖液中的分配系數小于0.1。其結構式為：

美國FDA于2008年12月15日批準其制劑產品（商品名Mozobil^?TM）上市，該品種是由美國Genzyme公司研發，可對趨化因子受體4(CXCR4)?專一性拮抗。臨床研究表明，本品能大幅度提高患者的白細胞數量并促進造血干細胞從骨髓向血液流動，與粒細胞集落刺激因子(G-CSF)有協同作用；已用于多發性骨髓瘤與霍杰金淋巴瘤患者干細胞移植的臨床實驗。

普樂沙福是一種造血干（祖）細胞激活劑，同時可刺激造血干（祖）細胞增殖、分化進入血液循環的功能。多項試驗研究證明普樂沙福在粒細胞刺激因子（G-CSF）或粒單核細胞刺激因子（GM-CSF）聯合作用下，可使造血干（祖）細胞增殖，釋放入外周血中的數量明顯增多，使末梢血CD34+細胞群和造血祖細胞集落增加，可使自體造血干細胞移植的成功率明顯增加。

由于非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多發性骨髓瘤（MM）大部分緩解病例和進展病例需進行末梢血自體造血干細胞移植，而Mozobil聯合G-CSF又能明顯提高患者外周血中CD34+細胞的數量，大約可使60%病人的外周血CD34+細胞增加，保證了NHL和MM患者自體造血干細胞移植的成功，因此具有較好的市場開發前景。

普樂沙福為含有氮原子的多環分子，其在水溶液中微溶，水溶液中的pH值大于11。研發人員發現雖然普樂沙福游離堿形式較為難溶，但是當普樂沙福和酸結合形成結合鹽后，溶解度可以大大增加。因此為開發制備普樂沙福的注射液制劑，增大普樂沙福有效基團的溶解度，目前都將研究的重點放在增大藥物溶解度，提高其在水溶液中的穩定性。傳統的工藝是將普樂沙福直接加入水中，再加酸調節，從而形成鹽增加其在水中的溶解度和存在穩定性。但是我們在實際操作中發現這樣的工藝流程容易產生藥物結塊的問題，導致藥物溶解時間過長，藥物不能完全溶解，容易析出微小結晶，造成澄明度和不溶性微粒不合格，增加氧化降解雜質，在臨床上具有很大的危險性。

發明內容

????本發明的目的是提供一種含普樂沙福的注射用組合物及其制備方法和相應的用途。從而提高普樂沙福在注射液制劑中的溶解度，避免了因為澄明度或不溶性微粒不合格給患者在臨床用藥中帶來的隱患。

本發明提供了一種含普樂沙福的注射用組合物，所述組合物包括普樂沙福、和氯化鈉水溶液；所述普樂沙福的濃度為15~25mg/mL；所述注射用組合物為pH6~8的等滲溶液；所述含普樂沙福的注射用組合物的制備方法如下：

(1)?將氯化鈉溶解于水中，加入鹽酸，攪拌得輔料溶液；

(2)?向輔料溶液中加入普樂沙福，攪拌、溶解；

(3)?調節步驟(2)所得溶液pH至6~8；

(4)?向步驟(3)所得溶液中加入活性炭，攪拌，過濾得第一濾液；

(5)?向第一濾液中加水至配液總體積，微孔濾膜過濾，得第二濾液；

(6)?將第二濾液滅菌，得到含普樂沙福的注射用組合物。

同時，本發明還公開了一種含有普樂沙福的注射用組合物的制備方法，如下：

(1)?將氯化鈉溶解于水中，加入鹽酸，攪拌得輔料溶液；

(2)?向輔料溶液中加入普樂沙福，攪拌、溶解；