[發明專利]5-氯戊酰氯的合成新方法

無效

• 申請號: 201310097780.1
• 申請日: 2013-03-26
• 公開（公告）號: CN103193615A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 李軍章;劉守信;馮娟;楊毅華
• 申請（專利權）人: 河北科技大學
• 主分類號: C07C53/50
• 分類號: C07C53/50;C07C51/60
• 代理公司: 北京匯智英財專利代理事務所(普通合伙) 11301
• 代理人: 鄭玉潔

技術領域

本發明涉及一種5-氯戊酰氯的合成新方法，特別是以1-溴-3-氯丙烷與丙二酸二乙酯為原料合成5-氯戊酰氯的方法。

背景技術

5-氯戊酰氯是一種重要的化工中間體，廣泛用于合成抗腦血栓藥物西洛他唑、阿匹沙班及農藥雙草唑腈等。

目前，5-氯戊酰氯主要有兩種合成方法：（1）以環戊酮為原料，經過氧化反應得到環戊內酯，然后與三氯化磷等反應得到5-氯戊酰氯。該方法主要缺點是原料環戊酮價格較貴，導致5-氯戊酰氯生產成本較高，因此在工業生產中沒有得到應用。（2）以1,4-二氯丁烷為原料，采用相轉移催化法與氰化鉀或氫化鈉反應生成5-氯戊腈，然后在酸性水溶液中水解得到5-氯戊酸。5-氯戊酸與氯化亞砜等反應得到5-氯戊酰氯。該方法的主要缺點是原料氫化鈉、氰化鉀是劇毒化學品，生產過程容產生中毒甚至死亡事故，產生大量難以治理的含有氰基的工業廢水，引起嚴重環境污染。因此，開發一種5-氯戊酰氯的清潔生產新工藝具有重要的意義。

發明內容

本發明提供一種5-氯戊酰氯的合成新方法，該方法是以1-溴-3-氯丙烷與丙二酸二乙酯為原料合成5-氯戊酰氯。

（1）1-溴-3-氯丙烷與丙二酸二乙酯在溶劑中及碳酸鉀粉末（可采用機械精細研磨獲得粒徑稍大的粉末，而以化學方法得到粒徑100nm左右的粉末）的作用下反應。通過氣相色譜監測反應進程，當反應物濃度不再發生變化時冷卻反應液到室溫，過濾，濾液減壓精餾，收集產物2-(3-氯丙基)丙二酸二乙酯，溶劑及未反應的原料回收并循環使用。反應式如下：

（2）2-(3-氯丙基)丙二酸二乙酯在pH≤5（較佳為pH=0.5-5的酸性環境）的酸性水溶液中，在回流條件下同時進行水解、脫羧反應得到5-氯戊酸。2-(3-氯丙基)丙二酸二乙酯的水解、脫羧反應在同一反應器中進行，實現一鍋化反應。反應式如下：

所述酸為硫酸、磷酸、氨基磺酸、醋酸、對甲基苯磺酸、鹽酸、苯磺酸、草酸、檸檬酸、氯磺酸中的一種酸或幾種酸的混合物。

（3）5-氯戊酸與氯化亞砜反應得到5-氯戊酰氯。反應式如下：

本發明提供的5-氯戊酰氯合成方法的優點至少包括：

（1）原料價廉易得，避免了劇毒化學品氰化鈉、氰化鉀的使用，避免了含氰基有毒廢水的產生，因此生產過程更環保。

（2）1-溴-3-氯丙烷與丙二酸二乙酯在溶劑中碳酸鉀的作用下制備2-(3-氯丙基)丙二酸二乙酯，避免了乙醇鈉等強堿性條件下丙二酸二乙酯自身Claisen縮合、1-溴-3-氯丙烷與丙二酸二乙酯間的環合和耦合、乙醇鈉與1-溴-3-氯丙烷間的Wlliamson等副反應的發生，極大提高了反應的選擇性和產品收率。

（3）1-溴-3-氯丙烷與丙二酸二乙酯在溶劑中碳酸鉀的作用下制備2-(3-氯丙基)丙二酸二乙酯，不需要使用相轉移催化劑，避免了傳統工藝使用相轉移催化劑時必須水洗除去相轉移催化劑的操作步驟，操作更簡單。

（4）產品總收率高達85%以上，遠遠高于傳統工藝不足50%的收率。

實施例

實施例1

（1）將1-溴-3-氯丙烷0.11mol、丙二酸二乙酯0.1mol、平均粒徑為100nm-900nm的碳酸鉀粉末0.15mol和200mL無水乙醇加入500mL四口燒瓶中，無水乙醇作為溶劑，攪拌下在65℃反應15h，其反應式見下文。通過氣相色譜監測反應進程，當反應物濃度不再發生變化時表示反應完成，然后冷卻到室溫，過濾，濾液減壓精餾，分別收集無水乙醇、未反應的原料并循環使用，最后收集2-(3-氯丙基)丙二酸二乙酯（沸點150-152℃/0.095MPa），無色透明液體，收率94%。[所得產物其核磁共振氫譜為¹H?NMR(CD₃OD-d₄,500MHz)δ:1.284-1.312(t,J=7.0Hz,6H),1.811-1.868(m,2H),2.014-2.059(m,2H),3.462-3.492(t,J=7.5Hz,1H),3.617-3.642(t,J=6.5Hz,2H),4.195-4.258(m,4H);核磁共振碳譜為¹³C?NMR(CD3OD-d4,125MHz)δ:14.524,27.201,31.283,45.237,49.300,62.561,170.732.]