[發(fā)明專利]穿心蓮內(nèi)酯的新晶型

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310096260.9
• 申請(qǐng)日: 2013-03-25
• 公開（公告）號(hào): CN103145661A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙東明;方專;王敬;江威;侯建軒;董國明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都天臺(tái)山制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/60
• 分類號(hào): C07D307/60;A61K31/365;A61P29/00;A61P31/04;A61P11/00;A61P1/12
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種穿心蓮內(nèi)酯以及該穿心蓮內(nèi)酯的新晶型。

背景技術(shù)

穿心蓮為爵床科植物穿心蓮(Andrographispaniculata?(Burm.?F.)Nees)的干燥地上部分，秋初莖葉茂盛時(shí)采割，曬干。穿心蓮又名春蓮秋柳，一見喜，欖核蓮、苦膽草、金香草、金耳鉤、印度草，苦草等。有清熱解毒、消炎、消腫止痛作用。主治細(xì)菌性痢疾、尿路感染、急性扁桃體炎、腸炎、咽喉炎、肺炎和流行性感冒等，外用可治療瘡癤腫毒、外傷感染等。主產(chǎn)于廣東、福建等省，華中、華北、西北等地也有引種。該品種己收載于中華人民共和國2010版藥典一部。

已知穿心蓮中包含以下化學(xué)組成：穿心蓮內(nèi)酯(又名穿心蓮乙素，Andrographolide)、脫氧穿心蓮內(nèi)酯(又名穿心蓮甲素，deoxyandrographolide)、新穿心蓮內(nèi)酯(又名穿心蓮丙素，Neoandrographolide)、脫水穿心蓮內(nèi)酯(又名穿心蓮丁素，deoxydidehydroandrographolide)。此外人們還將這些化合物經(jīng)結(jié)構(gòu)改造制備成它們的衍生物，例如：

穿心蓮內(nèi)酯—(脫羥、脫氫)—>脫水穿心蓮內(nèi)酯—(雙琥珀酸酯化、成鹽)—>穿琥寧(半K鹽)或炎琥寧(K-Na鹽)，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)區(qū)別如下：

穿心蓮內(nèi)酯??????????脫水穿心蓮內(nèi)酯????穿琥寧(半K鹽)或炎琥寧(K-Na鹽)

穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide)為爵床科植物穿心蓮中提取得到的二萜內(nèi)酯類化合物，是中藥穿心蓮的主要有效成分之一，具有清熱解毒、涼血消腫等功能。是治療上呼吸道感染、急性菌痢、病毒性感冒等常用中成藥穿心蓮制劑的主要有效成分。20世紀(jì)70年代初，國內(nèi)開始將穿心蓮的莖葉或全草提取后，制成了穿心蓮片等普通口服制劑。普通制劑對(duì)細(xì)菌、病毒雖然縣有一定的抑制作用，但因其主要有效成分不溶于水而威力不足。

由于穿心蓮內(nèi)酯是從穿心蓮中提取的有效成分，單體純度高，產(chǎn)品質(zhì)量和藥理作用較穿心蓮更具有優(yōu)勢(shì)。目前SFDA己批準(zhǔn)生產(chǎn)穿心蓮內(nèi)酯片劑、膠囊、軟膠囊、滴丸等口服劑型。其缺點(diǎn)是穿心蓮內(nèi)酯為二萜類內(nèi)酯化合物，難溶于水，通常僅能口服給藥。針對(duì)臨床上病毒感染急癥的需求，將其結(jié)構(gòu)中引入不同的親水基團(tuán)，增強(qiáng)其水溶性制備成注射劑，提高療效。在我國，自七十年代開始對(duì)穿心蓮內(nèi)酯水溶性衍生物進(jìn)行研究，開發(fā)了一系列注射劑，其中最主要產(chǎn)品為穿琥寧和炎琥寧。

穿心蓮內(nèi)酯對(duì)細(xì)菌性與病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊療效，被譽(yù)為天然抗生素藥物。目前，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)生產(chǎn)銷售的穿心蓮內(nèi)酯制劑主要有片劑、膠囊、滴丸劑等。

穿心蓮內(nèi)酯的制備和功效文獻(xiàn)報(bào)道很多，例如在中國專利申請(qǐng)?zhí)?00710142800.7中描述了一種醇提后用樹脂分離的方法。醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)2006年1月第25卷第1期關(guān)于穿心蓮內(nèi)酯的研究進(jìn)展描述了穿心蓮內(nèi)酯的功效。中醫(yī)藥信息2002年第19卷第3期關(guān)于穿心蓮內(nèi)酯工藝改進(jìn)探討描述了一種穿心蓮內(nèi)酯的純化方法。離子交換與吸附2002年第18卷第1期關(guān)于大孔吸附樹脂提取穿心蓮總內(nèi)酯的研究，描述了一種醇提用石油醚萃取后過大孔樹脂柱的穿心蓮內(nèi)酯的制備方法。大孔樹脂法洗脫時(shí)使用不同醇度乙醇洗脫物均不同程度的含有穿心蓮內(nèi)酯，80%乙醇洗脫物含量較高，但收率較低。

盡管穿心蓮內(nèi)酯的口服制劑特別是一些固體制劑例如片劑、膠囊劑等已經(jīng)作為常用藥用用于臨床，然而由于穿心蓮內(nèi)酯的水溶性差，作為一種結(jié)晶性物質(zhì)，獲取一種具有良好性能的晶型以便有利于制劑的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員急切期待的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種具有良好性能的穿心蓮內(nèi)酯新晶型以便有利于制劑的制備，使所得制劑更有益的應(yīng)用于臨床本發(fā)明是通過以下方式實(shí)現(xiàn)的。

本發(fā)明第一方面提供了下式化合物：

其使用Cu-Kα輻射，在以2θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在約15.62°處有衍射峰。

根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，該化合物為穿心蓮內(nèi)酯。

根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα輻射，在以2θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在約9.82°、約11.92°、約15.62°、約22.56°、約26.74°、約29.42°、約31.32°處有衍射峰。