[發明專利]鄰氨基苯甲酰胺類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201310092606.8
• 申請日: 2013-03-21
• 公開（公告）號: CN103130696A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 趙桂森;梁雯;劉建珍;謝紅艷;劉洋;張林娜
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07C335/22
• 分類號: C07C335/22;C07D233/84;C07D213/81;C07D213/82;C07C237/42;C07C237/40;C07C231/12;A61K31/277;A61K31/426;A61K31/455;A61K31/4409;A61K31/167;A6
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

技術領域

本發明涉及有機化合物合成及醫藥應用領域，尤其涉及鄰氨基苯甲酰胺類化合物及其制備方法和制藥用途。

背景技術

惡性腫瘤嚴重威脅人類的健康和生存。隨著腫瘤發生發展機制的深入研究，發現信號通路在癌癥形成和發展中發揮突出作用，特異性作用于腫瘤細胞生長所需通路的分子靶向治療革新了傳統癌癥治療方法，使患者避免了傳統的細胞毒化療藥物治療腫瘤所帶來的嚴重毒副作用。近年來，一些用以抑制信號通路中多靶點的治療藥物已經出現，這些多靶點藥物同時阻斷數個信號通路，可在多種腫瘤類型中發揮作用。

AAL993是由瑞士諾華制藥公司研發的高選擇性強效血管內皮生長因子受體（vascular?endothelial?growth?factor?receptor，VEGFRs）抑制劑。其作用靶點包括VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3和血小板衍生生長因子受體（platelet-derived?growth?factor?receptor，PDGFR），對VEGFR-2和VEGFR-3有較高的選擇性，IC₅₀分別為23±6nM，18±1nM。AAL993具有良好的理化性質，易于穿透細胞膜，能夠抑制VEGF誘導的VEGFR-2自磷酸化，口服生物利用度高。原位黑色素瘤動物模型實驗顯示，AAL993能夠抑制血管新生，原位腫瘤的生長和腫瘤淋巴結轉移的形成，長期口服給藥，耐受良好，無明顯毒副作用。因此，尋找新的含鄰氨基苯甲酰胺的AAL993類似物作為抗腫瘤藥物具備很好的應用前景。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種具有抗腫瘤活性的鄰氨基苯甲酰胺類化合物，本發明還提供該化合物的制備方法及在制藥中的用途。

本發明是通過以下技術方案實現的：

1、鄰氨基苯甲酰胺類化合物

本發明的鄰氨基苯甲酰胺類化合物，結構如通式(Ⅰ)所示：

其中，R₁為氫、鹵素、氰基、羥基、三氟甲基或氨基；X為氨基、硫脲基、磺酰胺基或酰胺基；R₂為苯基、取代苯基、取代芐基、吡啶基、咪唑基、取代咪唑基或吡啶甲基。

優選的，R₁為氟、氯、溴、三氟甲基或羥基；X為氨基、硫脲基、磺酰胺基或酰胺基；R₂為苯基、氰基三氟甲基二取代苯基、二取代芐基、甲基咪唑基、吡啶基或吡啶甲基。

進一步優選的，本發明的鄰氨基苯甲酰胺類化合物是下列之一：

N-(4-氟苯基)2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)硫脲基)苯甲酰胺（7a）、

N-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)硫脲基)苯甲酰胺（7b）、

N-(3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)硫脲基)苯甲酰胺（7c）、

N-(3-溴苯基)-2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)硫脲基)苯甲酰胺（7d）、

N-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)苯甲酰胺（8a）、

N-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)苯甲酰胺（8b）、

N-(3-(三氟甲基)苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)苯甲酰胺（8c）、

N-(3-溴苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)苯甲酰胺（8d）、

N-(2-((4-氯苯基)氨基甲?；?苯基)異煙酰胺（9a）、

N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲?；?苯基)異煙酰胺（9b）、

N-(2-((3-溴苯基)氨基甲?；?苯基)異煙酰胺（9c）、

N-(2-((4-氯苯基)氨基甲?；?苯基)煙酰胺（10a）、

N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲?；?苯基)煙酰胺（10b）、

N-(2-((3-溴苯基)氨基甲?；?苯基)煙酰胺（10c）、

N-(2-((3-羥基苯基)氨基甲?；?苯基)煙酰胺（10d）、

N-(4-氯苯基)-2-((2-羥基-5-硝基芐基)氨基)苯甲酰胺（11a）或

N-(3-溴苯基)-2-((2-羥基-5-硝基芐基)氨基)苯甲酰胺（11b）。