[發明專利]一種從樺木醇經過樺木酮酸合成樺木酸的方法

無效

• 申請號: 201310092279.6
• 申請日: 2013-03-21
• 公開（公告）號: CN103145791A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 胡祥正;許衛衛;張楊
• 申請（專利權）人: 天津紐偉仕生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域??本發明涉及以樺木醇為原料合成樺木酸的方法。其特征在于用于制備具有抗腫瘤和抗艾滋病性能的創新藥物原料、藥物中間體以及功能生物材料的原料。

背景技術??惡性腫瘤和艾滋病已經成為威脅人類健康的兩大重要疾病。在我國，每年新增腫瘤病人170萬，因腫瘤而死亡的人數則高達130萬，目前治療腫瘤的主要方法是手術、化療、放療。臨床用于抗腫瘤的天然藥物喜樹堿、鬼臼毒素和紫杉醇以及它們的一些衍生物等；艾滋病的治療藥物主要有齊多夫定、地拉韋定、利托那韋、奎那韋等，這些藥物都存在不良反應大及耐藥性等缺點。因此，研究和開發療效確切、毒副作用低的抗腫瘤和抗艾滋病的藥物是人們關注的熱點。而從天然產物中提取得到樺木酸及其衍生物具有良好的抗腫瘤和抗艾滋病病毒性能，已被視為最有潛力的新型藥物制劑。

樺木酸具有抗腫瘤、抗艾滋病病毒、抗炎和體外抗瘧疾等多種生物活性。與目前臨床應用的抗腫瘤藥物相比，樺木酸類化合物作用機制獨特，毒性極低，不良反應較小，是一類極具前途的抗腫瘤先導化合物。

天然樺木酸主要存在于樺樹等植物的皮中，但其在樺樹皮中的含量很低(含量為0.025％)，工業化提取極為困難。市售樺木酸主要由樺木醇為原料合成。樺木醇是樺樹皮中含量較高的一種天然化合物(含量為15～30％)，較易得到。由樺木醇合成樺木酸還存在技術上的困難，目前國內還沒有規?；a樺木酸的企業。兩家以化學試劑形式銷售樺木醇和樺木酸產品的企業，只以克或毫克級包裝銷售，價格高昂。因此，樺木酸的產業化前景廣闊，能夠產生極高的經濟效益和社會效益。

針對樺木酸的市場需求，本發明提供一種以樺木醇為原料，合成樺木酸的方法。

發明內容??本發明涉及以樺木醇為原料，合成樺木酸的方法。本發明包括：(1)樺木酮酸的制備(2)樺木酮酸的純化(3)樺木酮酸的還原(4)樺木酸的純化四個步驟。

在樺木酮酸的制備步驟中，將樺木酸溶解于40～50倍的丙酮中，然后向溶液中加入樺木醇摩爾質量15～18倍的Jones試劑，冷卻到0℃，反應一段時間后，再依次加入甲醇和蒸餾水，過濾除去固體，液體部分加熱蒸去丙酮，剩余液體用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用水洗，飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鎂干燥，蒸餾回收乙酸乙酯，得樺木酮酸粗品。

樺木酮酸的純化步驟中，應用多次重結晶措施純化樺木酮酸。

樺木酮酸的還原步驟特征在于將樺木酮酸溶于極性溶劑中，加入3倍硼氫化鈉作還原劑，0℃反應一段時間后，加入鹽酸終止反應。用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑，得樺木酸粗品。

樺木酸的純化步驟特征在于應用硅膠柱色譜純化粗品得98％產品。

具體實施方式??本發明所用的原料：樺木醇為公司自己生產(樺樹皮從吉林省臨江市購買)，丙酮、異丙醇鋁、氧化銀、氧化鉻等試劑均為分析醇(天津市化學試劑批發公司)。熔點用X-4熔點儀測定。IR用Bio-RAD?FTS135型傅立葉變換紅外光譜儀測定，KBr壓片。1HNMR用Varian?Unity?Plus-400核磁共振儀測定，CDCl3為溶劑，TMS為內標。

實施步驟

(1)樺木酮酸的合成

稱取1.0g樺木醇粗品于三頸瓶中，溶解于100mL丙酮中，冷卻至0℃。量取新配置的瓊斯試劑5.1mL，加入10g柱層析硅膠中，使兩者混合均勻，分多次加入樺木醇的丙酮溶液中，10min加完，0℃下攪拌反應，TLC檢測反應進程，反應完成后，加入甲醇25mL，再攪拌5min，加入40mL蒸餾水，抽濾除去溶液中的硅膠和墨綠色固體。取濾液，減壓蒸掉濾液中的丙酮，將剩余溶液用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，依次用水洗兩次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鎂干燥后減壓蒸干，得淡黃色固體。

(2)樺木酮酸的純化

應用多次重結晶措施純化樺木酮酸。

(3)樺木酸的合成

取適量上述樺木醛粗品溶于50mL四氫呋喃中，加入10％KOH水溶液3mL，然后加入1.60g新鮮Ag₂O，在40℃下劇烈攪拌反應3h，過濾，向濾液中滴加濃鹽酸，調節pH為2-3，然后將混合溶液傾倒入500mL冰水中，二氯甲烷萃取，靜置分出水層，二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸干，得到樺木酸粗產物。

(4)樺木酸的純化

稱取100.0g樺木酸粗品，室溫下溶于1L乙酸乙酯中，向其中邊攪拌邊加入石油醚，待剛有固體析出后停止加入石油醚，將溶液混合均勻后于室溫下靜置過夜，抽濾，得白色樺木酸固體。

樺木酸產品的1HNMR譜數據：