[發(fā)明專利]一種他汀類中間體及其衍生物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310077633.8
• 申請(qǐng)日: 2013-03-12
• 公開（公告）號(hào): CN103113357B
• 公開（公告）日: 2017-02-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 萬新強(qiáng);徐春濤;尹曉龍;胡傳寶;郭婷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D405/06
• 分類號(hào): C07D405/06;C07D319/06
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司32218
• 代理人: 徐冬濤,呂鵬濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種他汀類中間體及其衍生物，特別是式I和式II化合物的新的制備方法。

背景技術(shù)

瑞舒伐他汀鈣，英文名：Rosuvastatin?Calcium，化學(xué)名為：雙-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽。目前有兩條主要路線制備該產(chǎn)品。

路線1：

該路線的主要問題是原料(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸甲酯制備工藝復(fù)雜，有多步都需要無水無氧操作，工藝難度大，成本昂貴，導(dǎo)致最終的他汀藥物成品成本很高，不適宜大規(guī)模生產(chǎn)。

路線2：

該路線以4-氯-3-羥基丁腈為原料，經(jīng)過羥基保護(hù)、縮合、手性還原、丙叉保護(hù)、酯化、水解制備得到醇、氧化制備得到(4R-cis)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯，然后進(jìn)一步反應(yīng)制備得到瑞舒伐他汀鈣。該路線的步驟很長(zhǎng)，總收率低，成本高，而且由醇氧化制備醛時(shí)一般是采用草酰氯和DMSO氧化，污染大，產(chǎn)品醛的純度低，不利于純化。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，我們的實(shí)驗(yàn)人員經(jīng)過大量摸索、優(yōu)化和改進(jìn)，提供了一種新的制備如式I的他汀類藥物中間體及其衍生物的方法。

本發(fā)明的另一目的是提供一種如式II化合物的制備方法。

本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到：

一種如式I所示的他汀類中間體及其衍生物的制備方法，式（Ⅳ）化合物在堿金屬鹽催化劑存在下與DMSO和堿進(jìn)行氧化反應(yīng)制備得到式（Ⅱ）化合物，式（Ⅱ）化合物再在堿催化下與式（III）化合物進(jìn)行縮合即得到式（I）化合物；

式（Ⅰ）化合物可以是消旋體或者手性化合物，上式中X為鹵素，如氯、溴或者碘；R為取代或非取代的C_1～6的烷基、C_3～5的烷環(huán)基或芳基，其取代基為芳基；進(jìn)一步的，R為C_1～6的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基；R₁選自C_1～6的烷基、鹵素或其他基團(tuán)中的一種或幾種，進(jìn)一步的R₁選自氟或氯中的一種或幾種。

本發(fā)明還提供了式（Ⅱ）化合物的制備方法，由式（Ⅳ）化合物在堿金屬鹽催化劑存在下與DMSO和堿進(jìn)行氧化反應(yīng)制備得到式（Ⅱ）化合物，

式中，X為鹵素，如氯、溴或者碘；R為取代或非取代的C_1～6的烷基、C_3～5的烷環(huán)基或芳基，其取代基為芳基；進(jìn)一步的，R為C_1～6的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基。

本發(fā)明在制備式II化合物的氧化反應(yīng)中，以鹵代物式（Ⅳ）化合物為底物，在堿金屬鹽的存在下與堿和溶劑及反應(yīng)物DMSO進(jìn)行反應(yīng)。

在本發(fā)明中，制備式（Ⅱ）化合物所用的堿金屬鹽催化劑可以是碘化鈉、碘化鉀、溴化鈉和溴化鉀，其中優(yōu)選堿金屬鹽為碘化鈉和碘化鉀。本發(fā)明中式（Ⅳ）化合物與堿金屬鹽的摩爾配比可以為1：0.1～10.0，其中優(yōu)選配比為1.：0.5～3.0。

在本發(fā)明中，制備式（Ⅱ）化合物所用的堿可以是碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀等無機(jī)堿，其中優(yōu)選碳酸氫鈉、碳酸鈉；也可以是三乙胺、乙二胺、二異丙胺和吡啶等有機(jī)堿，其中優(yōu)選三乙胺、吡啶。本發(fā)明中式（Ⅳ）化合物與堿的摩爾配比可以為1：0.5～15.0，其中優(yōu)選配比為1：1.5～5.0。

在本發(fā)明中，制備式（Ⅱ）化合物所用的DMSO既是作為溶劑也是作為反應(yīng)物，本發(fā)明中式（Ⅳ）化合物與DMSO的摩爾配比可以為1：1.0～50，其中優(yōu)選配比為1：2～15.0。

在本發(fā)明中，式（Ⅳ）化合物在堿金屬鹽催化下與DMSO和堿反應(yīng)制備式（Ⅱ）化合物，一般在加熱的條件下進(jìn)行，該步反應(yīng)的溫度可以為40～170℃，其中優(yōu)選溫度為100～140℃。該步主反應(yīng)時(shí)間可以為0.5～36小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為2-8小時(shí)。

本發(fā)明中式（I）化合物是由式（Ⅱ）化合物在堿催化下與式（III）化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)制得，

在縮合反應(yīng)中，所述堿可以為鈉氫，式（Ⅱ）化合物與堿的質(zhì)量比為2～10：1；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為50～70℃。