[發明專利]一種他汀類中間體及其衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201310077633.8
• 申請日: 2013-03-12
• 公開（公告）號: CN103113357B
• 公開（公告）日: 2017-02-08
• 發明（設計）人: 萬新強;徐春濤;尹曉龍;胡傳寶;郭婷
• 申請（專利權）人: 江蘇阿爾法藥業有限公司
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;C07D319/06
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司32218
• 代理人: 徐冬濤,呂鵬濤

1.一種他汀類中間體及其衍生物的制備方法，其特征在于式（Ⅳ）化合物在堿金屬鹽催化劑存在下與DMSO和堿進行氧化反應制備得到式（Ⅱ）化合物，式（Ⅱ）化合物再在堿催化下與式（III）化合物縮合即得到式（I）化合物；

式中，X為鹵素，R為取代或非取代的C_1～6的烷基、C_3～5的烷環基或芳基，其取代基為芳基；R₁選自C_1～6的烷基、鹵素中的一種或幾種。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于X為氯、溴或者碘；R為C_1～6的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基；R₁選自氟或氯中的一種或幾種。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在氧化反應中，所述堿金屬鹽催化劑選自碘化鈉、碘化鉀、溴化鈉或溴化鉀，優選碘化鈉或碘化鉀；所述堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、乙二胺、二異丙胺或吡啶，優選碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶。

4.根據權利要求1或3所述的方法，其特征在于在氧化反應中，式（Ⅳ）化合物與堿金屬鹽催化劑和堿的摩爾比為1.0：0.1～10.0：0.5～15.0，優選的摩爾比為1.0：0.5～3.0：1.5～5.0。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在氧化反應中，式（Ⅳ）化合物與DMSO的摩爾比為1：1.0～50，優選為1：2～15.0；氧化反應的溫度為40～170℃，優選為100～140℃。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在縮合反應中，所述堿為鈉氫，式（Ⅱ）化合物與堿的質量比為2～10：1；反應溶劑為四氫呋喃，反應溫度為50～70℃。

7.一種式（Ⅱ）化合物的制備方法，其特征在于式（Ⅳ）化合物在堿金屬鹽催化劑存在下與DMSO和堿進行氧化反應制備得到式（Ⅱ）化合物，

式中，X為鹵素，R為取代或非取代的C_1～6的烷基、C_3～5的烷環基或芳基，其取代基為芳基。

8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于X為氯、溴或者碘；R為C_1～6的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基；所述堿金屬鹽催化劑選自碘化鈉、碘化鉀、溴化鈉或溴化鉀；所述堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、乙二胺、二異丙胺或吡啶；式（Ⅳ）化合物與堿金屬鹽催化劑、堿和DMSO的摩爾比為1.0：0.1～10.0：0.5～15.0：1.0～50；氧化反應的溫度為40～170℃。

9.一種式（Ⅱ）化合物的制備方法，其特征在于氧化反應后的式（Ⅱ）化合物粗品溶于有機溶劑后先與亞硫酸氫鈉飽和溶液進行加成反應制備得到式（Ⅴ）化合物，然后在堿存在下游離得到式（Ⅱ）化合物；

式中，R為取代或非取代的C_1～6的烷基、C_3～5的烷環基或芳基，其取代基為芳基。

10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于所述有機溶劑為烷烴類、芳烴類或醇類有機溶劑，優選正己烷、石油醚、甲苯、甲醇乙醇；所述加成反應的溫度為-5～80℃，優選為5～45℃；游離用堿為無機堿或有機堿，優選為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。