[發明專利]一種含福沙匹坦二甲葡胺的注射用組合物及其制備方法有效

申請號：	201310076923.0	申請日：	2013-03-12
公開（公告）號：	CN104042572A	公開（公告）日：	2014-09-17
發明（設計）人：	趙小偉;宗在偉;杜有國;劉小東	申請（專利權）人：	江蘇奧賽康藥業股份有限公司
主分類號：	A61K9/19	分類號：	A61K9/19;A61K31/675;A61K47/10;A61P1/08
代理公司：	南京知識律師事務所 32207	代理人：	盧亞麗
地址：	211112 江***	國省代碼：	江蘇;32
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種含福沙匹坦二甲注射組合及其制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體地說，涉及一種注射用福沙匹坦二甲葡胺的凍干制劑及其制備方法。

背景技術

福沙匹坦二甲葡胺化學名為：[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-2,5-二氫-5-酮-1H-1,2,4-三氮唑-1-基]磷酸酯二(N-甲基-D-葡糖胺)鹽，化學結構如式-I所示。

注射用福沙匹坦二甲葡胺為化療止吐藥，與其他止吐藥聯用適用于防治中等和大劑量催吐抗癌化療藥（包括大劑量順鉑）初始和反復用藥等引起的急性和遲后期惡心和嘔吐。福沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦的前體藥物，靜脈注射后迅速轉化為阿瑞匹坦。115mg福沙匹坦(相當于188mg福沙匹坦二甲葡胺)在15分鐘內靜脈輸注至人體內，輸液結束后30分鐘內，福沙匹坦的血藥濃度即降至或低于定量限濃度10ng/ml，福沙匹坦幾乎完全轉化為阿瑞匹坦。阿瑞匹坦(aprepitant/Emend)，屬神經激肽-1受體即P物質拮抗劑，而P物質則是一種體內化學信使，它能向腦神經中樞發送一種產生惡心和嘔吐的信號，故可與標準止吐方案合用以期提高止吐效力。

福沙匹坦二甲葡胺易溶于水，阿瑞匹坦不溶于水。福沙匹坦二甲葡胺為無定形吸濕性化合物，如果不在低溫保存將會降解成阿瑞匹坦。

中國專利申請CN102166199A公開了一種福沙匹坦二甲葡胺凍干制劑的制備方法，該方法主要對凍干工藝采用分段、震蕩、漸進方式對溶液進行預凍處理，以此避免凍干過程中形成較大晶型，從而保證制品具備良好的復溶速度及澄清度。該方法采用的凍干工藝耗時耗能，超出正常工藝能耗30%以上。中國專利申請CN102755296A申請中公開了一種處方中不含乳糖作為賦形劑的凍干制劑及制備方法。

發明內容

本發明提供了一種含福沙匹坦二甲葡胺的凍干制劑的制備方法，本方法獲得的福沙匹坦二甲葡胺的凍干制劑生產工藝簡單可控，節約能耗，產品質量穩定。

本發明的發明人驚喜地發現在含有福沙匹坦二甲葡胺的溶液中加入一定量的乙醇，通過普通的冷凍干燥方法即可以獲得外觀飽滿、疏松易溶、復溶快且澄清度和穩定性好的含福沙匹坦二甲葡胺的凍干制劑。

本發明公開了一種含福沙匹坦二甲葡胺的注射用組合物，由福沙匹坦二甲葡胺、乳糖、依地酸二鈉、吐溫-80組成；其中福沙匹坦二甲葡胺、依地酸二鈉、吐溫-80、乳糖的質量比為188～245.3:14.4～18.8:57.5～75:287.5～375；所述組合物由含有乙醇的水溶液冷凍干燥而得。

優選地，所述含福沙匹坦二甲葡胺的注射用組合物通過下述方法制備得到：

(a)將乳糖、依地酸二鈉、吐溫-80加入水中溶解，調節pH至7.0-8.5，得輔料溶液；

(b)將福沙匹坦二甲葡胺加入輔料溶液中溶解；

(c)步驟(b)所得溶液調節pH值至7.5-9.0；

(d)步驟(c)所得溶液中加入乙醇；

(e)步驟(d)所得溶液經微孔濾膜過濾后，濾液分裝于藥用容器，冷凍干燥得所述注射用組合物。

步驟(a)中所述水的體積優選地為配液總體積的60～90%，更優選地為75～85%。溶解時所述水的溫度優選地控制為50～90°C，更優選地為50～75°C。優選地溶解后將溶液溫度降低至20～30°C。優選地所述pH通過氫氧化鈉和/或鹽酸進行調節。

步驟(b)中配液過程優選地保持溫度為10-30°C。