[發明專利]一種制備3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法

無效

• 申請號: 201310075544.X
• 申請日: 2013-03-08
• 公開（公告）號: CN104030936A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 安曉霞;呂峰;鄧義;劉寶玉;于洋
• 申請（專利權）人: 上海創諾制藥有限公司;大豐創諾制藥股份有限公司;上海創諾醫藥集團有限公司
• 主分類號: C07C233/05
• 分類號: C07C233/05;C07C231/14
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳

技術領域

本發明涉及一種制備3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

普瑞巴林(pregabalin,1)，化學名為(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，結構式如下：

普瑞巴林是新一代神經痛治療藥物，是神經遞質γ2氨基丁酸(GABA)的一種類似物，鈣離子通道調節劑。通過調節過度興奮的神經元，減少興奮性神經遞質的過度釋放，用于治療帶狀皰疹后神經痛等神經病理性疼痛。

該藥由美國輝瑞公司研究開發，于2004年6月首次在歐洲上市，用于治療癲癇病。目前，FDA已經批準其用于治療糖尿病性外周性神經病(DPN)引起的疼痛及皰疹后神經痛(PHN)。

專利WO9638405最早報道了普瑞巴林的制備方法如下：

即，3-異丁基戊二酸經脫水生成3-異丁基戊二酸酐，而后氨解得到3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，然后進行手性拆分得到R-3-氨甲酰甲基-5甲基己酸，該手性中間體經霍夫曼重排后得到S-3-氨甲基-5-甲基己酸（普瑞巴林），其中拆分得到的副產物S-3-氨甲酰甲基-5甲基己酸可經消旋后回收利用進而降低生產成本。

上述合成方法得到的副產物S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸是普瑞巴林工藝中中間體R-3-氨甲酰甲基-5甲基己酸的對映異構體，其消旋回收的方法主要有如下兩種方法：

方法一、專利WO9638405中公開了如下方法：

將S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸經濃鹽酸水解后得到消旋的3-異丁基戊二酸，后者再經脫水、氨解得到消旋的3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，總收率在60%左右，但是該方法反應時間長、步驟多、氨解轉化率不高（部分酸酐水解為3-異丁基戊二酸）、后處理過程廢酸廢水多，不適合工業化要求。

方法二、印度專利IN2009MU01327和IN2009CH03175中公開了如下方法：

將S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸在有機堿例如哌啶、二異丙基胺、二異丙基乙胺、三乙胺等有機堿催化下（IN2009MU01327報道）或在酸例如對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸等催化下（IN2009CH03175報道），用甲苯回流10-24h得到3-異丁基戊二酰亞胺，再經水解得到消旋的3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。該方法雖然步驟較短，但是轉化率較低，會有部分原料水解為3-異丁基戊二酸，且反應時間長，反應溫度高，也不利于工業化應用。

綜上所述，現有技術中回收S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸制備3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法存在條件苛刻、反應時間長、產率較低、工業廢水多等缺陷，不能滿足工業化生產要求。

發明內容

針對現有技術存在的上述問題和缺陷，本發明的目的是提供一種適合工業化制備3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種制備3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的方法，所述方法包括如下步驟：

a)將S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸用縮合劑進行縮合反應得到式Ⅰ所示的中間體：3-異丁基戊二酰亞胺；

b)將式Ⅰ所示的中間體在堿性條件下進行水解，得到式Ⅱ所示的化合物：3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸；

具體反應路線如下所示：

其特征在于：所述縮合劑選用N,N-二異丙基碳二亞胺、N,N-二環己基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、羰基二咪唑、雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷酰氯、N,N′-羰基二(1,2,4-三氮唑)、4,5-二氰基咪唑及N,N′-二琥珀酰亞胺基碳酸酯中的至少一種。

作為優選方案，所述縮合劑選自N,N-二環己基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亞胺鹽酸鹽中的至少一種。

作為優選方案，所述步驟a）包括如下操作：將S-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸和縮合劑加入有機溶劑A中，在20～100℃下進行縮合反應；反應完成，過濾，收集濾液。

作為優選方案，步驟a）中所述的縮合反應的溫度為40～80℃。

作為優選方案，步驟a）中所述的有機溶劑A選用四氫呋喃、乙腈、甲苯、二氧六環及N,N-二甲基甲酰胺中的至少一種。