[發明專利]一種新獸藥葡甲胺恩諾沙星注射液及其制備方法

無效

• 申請號: 201310072827.9
• 申請日: 2013-03-07
• 公開（公告）號: CN103126982A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 龐永中;龐雁
• 申請（專利權）人: 龐永中;龐雁
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/496;A61K47/26;A61P31/04
• 代理公司: 廣州市南鋒專利事務所有限公司 44228
• 代理人: 劉廣生

技術領域

本發明涉及一種獸用喹諾酮類注射劑及其制備方法，具體涉及一種新獸藥葡甲胺恩諾沙星注射液及其制備方法，屬于獸藥制劑技術領域。

背景技術

恩諾沙星(Enrofloxacin)，又名恩氟奎林羧酸，是合成的第三代喹諾酮類獸醫專用抗菌藥物。1991年由德國拜爾公司研制成功。中國廣東海康獸藥廠于1994年研制成功并經中華人民共和國農業部批準。?1996年10月4日恩諾沙星獲美國FDA?批準，為畜禽和水產專用喹諾酮類抗菌藥物。它能與細菌DNA回旋酶亞基A結合，從而抑制了酶的切割與連接功能，阻止了細菌DNA的復制，而呈現抗菌作用，具有廣譜抗菌活性、具有很強的滲透性；對革蘭氏陰性菌有很強的殺滅作用，對革蘭氏陽性菌和支原體也有良好的抗菌作用；口服吸收好，血藥濃度高且穩定；能廣泛分布于組織中，其代謝產物為環丙沙星，仍有強大抗菌作用。

恩諾沙星在氯仿中易溶，在二甲基甲酰胺中略溶，在甲醇中微溶，在水中極微溶，在氫氧化鈉（鉀）試液中微溶。中華人民共和國獸藥典二000年版、二00五年版、二0一0年版均規定恩諾沙星注射液是“恩諾沙星的滅菌水溶液”，pH值9.5~10.5。也就是說，必須用氫氧化鈉（鉀）在水中與恩諾沙星反應成鹽。生成恩諾沙星鈉（鉀）鹽后，加水制成不同濃度的恩諾沙星注射液。但是，上述恩諾沙星注射液在生產和應用中遇到兩個方面的問題：

????（1）配制2.5%以上濃度的恩諾沙星注射液所使用的氫氧化鈉（或氫氧化鉀）必須過量，否則會出現溶解不完全（按兩者克分子1:1計則溶解不完全）的現象。氫氧化鈉（鉀）過量，會導致pH過高，雖然可以用稀鹽酸等酸類與過量的氫氧化鈉（鉀）中和來降低pH值，但是，2.5%恩諾沙星注射液pH值降至10.3以下、5%恩諾沙星注射液的pH值降至10.5時，往往析出結晶；10%恩諾沙星注射液pH值只有在10.8時才穩定，降至10.5時，也會析出結晶，使標示含量降低。雖然降低恩諾沙星注射液的百分含量可以解決上述析出結晶問題，如配制1%恩諾沙星注射液。但是注射劑量必須大幅度增加，不適合豬、牛、羊等家畜使用。恩諾沙星注射液肌內注射時，對動物注射部位有刺激性（見中華人民共和國農業部發布的《獸藥使用指南》2010年版），加上pH值高達10.3時，注射部位局部充血出血。pH值越高，充血出血越嚴重，最終會影響治療效果；

(2)恩諾沙星屬細菌靜止期殺菌藥，若與細菌繁殖期殺菌藥β-內酰胺類藥（天然青霉素如注射用青霉素鉀、半合成青霉素如注射用氨芐西林鈉和注射用阿莫西林鈉、頭孢菌素類如注射用頭孢噻呋鈉）合用，有協同作用，對提高我國獸醫治療水平有重要作用。但是目前市售2.5%的恩諾沙星注射液pH均超過10.3，10%恩諾沙星注射液pH多數超過11.0，5%恩諾沙星注射液pH在10.5~11.0之間。如果用上述恩諾沙星注射液來溶解β-內酰胺類抗生素肌內注射，混合后恩諾沙星注射液的強堿性，很快破壞β-內酰胺類抗生素共有的“母環”化學結構，使其失效或大幅度降效。

針對以上問題，經過反復探索，本發明開發出了一種葡甲胺恩諾沙星注射液。葡甲胺為無藥物活性的化合物，安全無毒，允許用做藥用輔料，其分子式為C₇H₁₇NO₃，分子量為195.22，0.5%水溶液的pH值11.35，1.0%水溶液的pH值為11.48，2.5%水溶液的pH值為11.61，5.0%水溶液pH值為11.75。葡甲胺可與恩諾沙星化學結構上的COOH基團反應生成鹽，增大溶解度。葡甲胺又對反應不完全的恩諾沙星起助溶作用。只要通過調節葡甲胺的用量，便可制得pH值為7.5~9.49、含量為0.5%~10.0%的葡甲胺恩諾沙星注射液。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種新獸藥葡甲胺恩諾沙星注射液及其制備方法，使恩諾沙星的滅菌水溶液在pH值為7.5~9.49的條件下，恩諾沙星的含量百分數可以達到0.5%~10%，涵蓋中國現有0.5%、1.0%、2.5%、5.0%、10.0%五個含量規格的恩諾沙星注射液，既避免因pH值過高加重注射部位的局部刺激性，降低療效；又能用來與β-內酰胺類藥合用起抗菌協同作用；不但方便使用，而且提高治療效果。

為了解決上述問題，本發明所采用的技術方案是：

一種新獸藥葡甲胺恩諾沙星注射液的制備方法，包括以下幾個步驟：

（1）含量為0.5%~1.0%的葡甲胺恩諾沙星注射液的制備方法：