[發明專利]一種伏立康唑磷酸酯三水合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201310067501.7
• 申請日: 2013-03-04
• 公開（公告）號: CN103304600B
• 公開（公告）日: 2018-05-25
• 發明（設計）人: 張起愿
• 申請（專利權）人: 陜西合成藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;A61K31/675;A61P31/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種伏立康唑磷酸酯三水合物及其制備方法和用途。使用本方法所制備的本品生物利用度高，合成方法簡單，適合工業生產，本品可以制備腸道給藥制劑和非腸道給藥制劑，適于臨床應用，本品臨床主要用于抗真菌感染。

技術領域：

本發明涉及伏立康唑磷酸酯三水合物，其應用方法，含有它們的制劑和它們的生產方法。

技術背景：

伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥， 其適應癥如下：治療侵襲性曲霉病， 治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）， 治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。 本品應主要用于治療免疫缺陷患者中進行性的， 可能威脅生命的感染。伏立康唑磷酸酯是伏立康唑的前體藥物，在體內能迅速水解為伏立康唑而起效。由于伏立康唑水溶性極小，為了增溶注射用伏立康唑采用羥丙基β-環糊精包裹的方法，然而這樣增加了副反應的發生率。羥丙基β-環糊精是近年來出現的一種新型輔料，由于該輔料對多種難溶性藥物都有較好的增溶作用，因而國內對這種輔料的使用有快速增加的趨勢。但到目前為止我們對它的安全性了解并不深入。文獻報道該輔料有一定的溶血性、腎毒性和致癌性，而且還可能存在更嚴重的毒副作用尚不為我們所知，因而其使用更宜慎重。國外僅有少數幾個特殊適應癥的上市制劑（如治療重癥感染、腫瘤的藥物）使用了羥丙基β-環糊精，說明國外對它的安全性也沒有足夠的把握。在這種情況下，應對該種輔料進行繼續深入的研究和觀察，進一步暴露其可能存在的毒副作用，而不應作為一種常規的輔料廣泛應用于注射劑中。靜脈注射羥丙基β－環糊精的不良反應主要集中表現為腎毒性和溶血性，主要與該輔料的已知雜質β－環糊精有關，此雜質首先引起腎小管遠端空泡樣病變，隨后在表皮細胞內出現巨大的溶酶體和明顯的針狀結晶體，現推測該結晶體很有可能是環糊精與膽固醇或脂蛋白的復合物。進而出現細胞器的顯著性變化，諸如線粒體腫脹變形、高爾基體和滑面內質網基底部的細胞出現細胞間緊密連接不可逆的斷裂，這種結果直接導致腎功能的減退甚至喪失。伏立康唑磷酸酯化是減少這些副反應發生的有效手段，中國專利提及了伏立康唑磷酸酯及其制備方法。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種伏立康唑磷酸酯的三水合物，此三水合物有更好的穩定性在藥物制劑學方面有突出的優勢。

本發明的另一目的提供了一種伏立康唑磷酸酯三水合物的制備方法及用途

本發明的伏立康唑磷酸酯三水合物的制備方法是通過如下步驟實施的：

1、將伏立康唑在有機溶劑中與三氯化磷反應，反應結束后無須處理；

2、將氧化劑慢慢加入或通入到反應步驟1中進行氧化反應；

3、反應結束后加入水進行水解反應；

4、用堿調節pH至析出伏立康唑磷酸酯

5、將伏立康唑磷酸酯用5%—50%的乙醇重結晶，得到伏立康唑磷酸酯三水合物。

本發明的另一目的在于提供一種含有伏立康唑磷酸酯三水合物的藥物組合物,以及該組合物在制備抗真菌感染藥物中的應用。

本發明所述的組合物中含有伏立康唑磷酸酯三水合物的重量含量為0.01～99%,其中優選每單位制劑(如每片、每瓶、每袋)含有伏立康唑磷酸酯三水合物為25～1000mg,進一步優選50～300mg。

本發明的藥物組合物是有用的，因為它們在包括人類的動物中具有藥理活性，特別是該化合物在治療或預防真菌感染方面有用。

本發明提供的藥物組合物是伏立康唑磷酸酯三水合物作為活性成分以及藥學上可接受的載體。