[發明專利]蒽醌衍生物及其藥物組合物與其在制藥中的應用

有效

• 申請號: 201310057135.7
• 申請日: 2013-02-22
• 公開（公告）號: CN103288889A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 程永現;劉克超;羅杰;韋唯;楚世峰;晏永明
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所;云南極粹生物科技有限公司
• 主分類號: C07H7/04
• 分類號: C07H7/04;C07H1/08;A61K31/7012;A61K31/122;A61K31/192;A61K31/704;A61K31/7034;A61K31/235;A61K31/343;A61K31/618;A61P3/10;A61P13/12
• 代理公司: 昆明協立知識產權代理事務所(普通合伙) 53108
• 代理人: 馬曉青

技術領域：

本發明屬于藥物或食品技術領域，涉及一類蒽醌衍生物及其在制備治療糖尿病性腎病或慢性腎病的藥物或食品中的應用。

背景技術：

現代緊張的生活方式以及飲食方式的改變，致使高血糖成為世界范圍內肥胖和糖尿病增多的主要原因。而作為糖尿病的主要并發癥，糖尿病腎病是終末期腎臟疾病甚至致死的主要病因。腎科雖小，卻有大病。腎衰患者由于需要腎臟供體或透析對經濟社會造成了較重的經濟負擔。

糖尿病腎病是由于高血糖引起的機體病變：血流量和血管通透性增加，產生過剩沉積的細胞外基質（ECM）。而其進而持續抑制系膜細胞的生長以及隨后誘導系膜細胞肥大，同時下調內皮細胞營養因子的產生。這些變化又導致腎腎小球系膜擴張，腎小球肥大，腎小球硬化和腎細胞的損失。在高血糖引起的腎病發生過程中，確切的發病機制還不很清楚,但致病原因主要涉及四個方面的分子生物學機制：通過多元醇通路增加通量，增加后期糖基化末端產物形成，PKC亞型的活化以及己糖胺通路的激活。針對上述機理，目前動物實驗或臨床上在研究的藥物主要如腎素阻滯劑、糖基化終產物抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、抗氧化劑以及內皮素A受體拮抗劑等，但其療效還在進一步觀察中，其中部分藥物因強烈副作用而終止了其臨床研究。一些血管緊張素II受體抑制劑、血管緊張素轉化酶拮抗劑、免疫抑制劑等在腎病干預中能發揮作用，但其療效和副作用都有待于進一步改善。因此腎病的治療，目前除了一些預防措施如血糖、血壓控制外，并沒有特效的治療方法。

傳統觀點認為，糖尿病腎病主要由糖代謝紊亂、脂質代謝紊亂、血流動力學異常以及遺傳等非免疫性因素造成的腎臟病變。然而，一項對448例歐洲糖尿病腎病患者的腎組織病理檢查發現，糖尿病腎病患者腎組織中炎癥細胞數量明顯增加。動物試驗也發現SD大鼠注射STZ（Ⅰ型糖尿病模型）第2天腎臟巨噬細胞數量已明顯增加，并且在腎組織中檢測到高表達的IL-6、MCP-1、IL-1β和ICAM-1、VCAM-1等促炎癥細胞因子。巨噬細胞浸潤及炎癥介質表達上調與腎臟細胞外基質的合成增加相關，表明在糖尿病腎病早期腎組織的炎癥反應已明顯加強。該研究結果提示炎癥反應可能參與糖尿病腎病的發生機制。侯凡凡等最近的研究也證實Ⅰ型糖尿病動物早期腎小球和腎小管中巨噬細胞的數量以及MCP-1、TGF-β1的表達均有增加。并發現糖尿病時體內蓄積的代謝毒素—晚期氧化蛋白產物（AOPPs）能夠進一步促進糖尿病動物腎組織中巨噬細胞浸潤和MCP-1和TGF-β1表達上調。通過阻斷實驗表明AOPPs主要通過活化NADPH氧化酶，促進腎組織超氧陰離子生成，從而激活redox敏感的炎癥反應，造成糖尿病動物腎臟病變和腎功能進一步惡化。因此腎病發展過程中伴隨炎癥，以炎癥過程為靶點去尋找抗炎藥物可能有助于腎病的治療。細胞外基質如Ⅳ型膠原(Collagen?IV)、纖粘蛋白(Fibronectin,FN)、III型前膠原(PIII)、透明質酸(HA)等不僅是腎臟系膜的主要組分，同時也是腎基底膜的重要成分。然而在膠原成分中，最重要的是IV膠原蛋白。IV型膠原是典型的基質膠原，可由活化的腎小球系膜細胞、內皮細胞、上皮細胞、腎小管上皮細胞等合成和分泌。因此IV型膠原的合成和分泌增多及降解減少是許多腎臟疾病發展、ECM積聚、終至腎小球硬化和腎間質纖維化的主要原因或重要參與因素之一。抑制IV型膠原的合成或分泌將有助于腎病治療。

綜上，近年的研究進展表明糖尿病腎病和腎病的發生發展是與慢性炎癥如IL-6,、細胞外基質如Ⅳ型膠原和纖粘連蛋白的過度分泌和沉積密切相關。觀察藥物對高糖誘導的腎系膜細胞的細胞因子和膠原蛋白的影響，已經成為目前研究糖尿病腎病和慢性腎病防治藥物的常用方法。

酸模屬（Rumex）植物廣泛分布，具有涼血止血、清熱、利便、利尿通淋等功效。推測其中含有治療泌尿系統疾病的藥效成分。本申請人曾從酸模屬植物中發現一個抗焦慮候選藥物，在目標化合物制備工藝研究中，蒽醌類化合物常作為雜質進行去除，本發明為蒽醌類化合物的綜合利用也提供了空間。

現有技術中未見有本發明的化合物及其具有糖尿病腎病或慢性腎病價值治療前景的活性的相關報道。

發明內容：

本發明的目的在于提供具有抗糖尿病腎病或慢性腎病價值的化合物14和15及其結構衍生物1-4,6-8,9,11,14-20；該發明的系列化合物在制備抗糖尿病性腎病或/和慢性腎病的藥物或食品中的應用。

本發明的上述目的是由下述的技術方案得以實現的：

具有下述結構式的蒽醌類化合物，