[發明專利]水飛薊賓二偏琥珀酸酯及其藥用鹽

有效

• 申請號: 201310057065.5
• 申請日: 2013-02-22
• 公開（公告）號: CN103113359A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 曾韶輝;王偉;梅丹;傅衛國;甘劍征
• 申請（專利權）人: 西安安健藥業有限公司
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;A61K31/357;A61P1/16;A61P29/00;G01N30/02
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1.一種化合物，其為下述式I化合物的四種異構體的組合：

其中各個X各自獨立地表示氫或金屬離子。

2.根據權利要求1的化合物，其中所述金屬離子是堿金屬離子或者堿土金屬離子；或者，其中X各自獨立地表示氫、鈉離子、鉀離子、鋰離子、鎂離子、或鈣離子。

3.根據權利要求1至2的化合物，其中包含式I化合物的四種異構體，所述四種異構體占該化合物總重量的95%以上。

4.根據權利要求1至3的化合物，照高效液相色譜法測定，其在色譜圖中按出峰先后順序依次出現稱之為第一色譜峰和第二色譜峰以及第三色譜峰和第四色譜峰的四個主要色譜峰，所述第一色譜峰和第二色譜峰以及第三色譜峰和第四色譜峰四者的峰面積之和占總峰面積的95%以上。

5.根據權利要求1至4的化合物，照高效液相色譜法測定，其在色譜圖中按出峰先后順序依次出現稱之為第一色譜峰和第二色譜峰以及第三色譜峰和第四色譜峰的四個主要色譜峰，其中所述第二色譜峰峰面積是所述第一色譜峰峰面積的0.5~1.5倍，所述第三色譜峰峰面積是所述第一色譜峰峰面積的4.5~13.5倍，所述第四色譜峰峰面積是所述第一色譜峰峰面積的4.5~13.5倍；或者，所述E峰、F峰、G峰、H峰四者峰面積比為1：(0.5~1.5)：(4.5~13.5)：(4.5~13.5)。

6.根據權利要求5的化合物，其中所述第一色譜峰和第二色譜峰在所述高效液相色譜法測定條件下二者的分離度大于0.8；和/或，其中所述第三色譜峰和第四色譜峰在所述高效液相色譜法測定條件下二者的分離度大于1.0。

7.根據權利要求1至6的化合物，其中高效液相色譜法具有使所述第一色譜峰和第二色譜峰能夠達到分離度大于0.8的高效液相色譜法測定條件；和/或，其中高效液相色譜法具有使所述第三色譜峰和第四色譜峰能夠達到分離度大于1.0的高效液相色譜法測定條件。

8.根據權利要求1至7的化合物，其中所述高效液相色譜法測定是按包括如下“(i)色譜條件與系統適用性試驗”方式進行的：

(i)色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，以0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液(用磷酸調pH值至4.0)—甲醇(50：50)為流動相，檢測波長為288nm，柱溫為30°C；取參比品水飛薊賓適量，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中含水飛薊賓200μg的溶液，作為參比品貯備液；另取該參比品貯備液用流動相稀釋成20μg/ml的溶液，作為系統適用性試驗溶液，取該系統適用性試驗溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；該色譜圖中按出峰先后順序依次出現稱之為A峰和B峰的兩個主要色譜峰，調整A峰的保留時間在6-9min之間，并且A峰和B峰的分離度應大于1.0(例如大于1.2，例如大于1.5，例如大于2)。

9.根據權利要求1至8的化合物，其中色譜純度和峰面積比測定的一個典型實例是按包括如下“(ii)色譜純度和峰面積比測定法”方式進行的：

(ii)色譜純度和峰面積比測定法：取本發明化合物適量，加流動相溶解并制成濃度為0.5mg/ml的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；采用本發明所述(i)色譜條件與系統適用性試驗中的方法，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分H色譜峰的峰高約為滿量程的20%；精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至H色譜峰保留時間的2倍；供試品溶液色譜圖中任何小于對照溶液色譜圖中H色譜峰面積0.05倍的色譜峰忽略不計；記錄供試品溶液色譜圖中主峰E峰、F峰、G峰和H峰的峰面積以及各雜質峰面積，E峰、F峰、G峰和H峰的峰面積之和除以全部峰面積之和的百分數，即為本發明化合物色譜純度，另外分別以F峰、G峰和H峰的峰面積除以E峰峰面積可以分別算得F峰、G峰和H峰與E峰之間的峰面積比。