[發明專利]一種新型細菌群體感應調節劑及其醫療用途

有效

• 申請號: 201310050051.0
• 申請日: 2013-02-08
• 公開（公告）號: CN103980219A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 李松;肖軍海;趙明明;鐘武;王莉莉;鄭志兵;謝云德;李行舟;趙國明;周辛波;王曉奎;陳偉
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07D263/26
• 分類號: C07D263/26;A61K31/421;A61P31/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李帆

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及新型群體感應調節劑的設計合成及醫藥用途。

背景技術

細菌之間信息交流使用的是一種小的、自我產生的信號分子，稱為自我誘導物(auto?inducers簡稱AIs)。在菌群的生長過程中，這些自我誘導物不斷產生并被分泌到周圍的環境中，當信號分子的濃度達到一定閾值時，就會啟動菌體中相關基因的表達以適應環境的變化，這一調控系統被稱為細菌的群體感應(Quorom?Sensing)信號系統，簡稱QS系統。QS使單細胞的細菌能模仿多細胞生物體，進行一些它們作為單細胞個體所做不到的行為。

1970年，Nealson等在海洋費氏弧菌(V.fischeri)中首次發現群體感應，當菌體達到較高的群體密度時，該細菌會產生生物發光。深入研究在V.fischeri中，由LuxI蛋白合成的N-乙酰基高絲氨酸內酯(acyl?homoserine?lactones，AHL)通過與轉錄活化因子luxR作用而激活V.fischeri的lux操縱子。類似的調節系統在許多革蘭陰性或陽性菌中都被發現。其作用機制均表現為當細菌在群體密度較低時，自身誘導素合酶基因產生一個基礎水平表達，引起少量的自身誘導信號產生，這些信號在細胞外擴散并且立即在周圍環境中被稀釋。而當細菌群體密度不斷上升，濃度達到閾值時，它們就會滲入到細胞內與轉錄調節蛋白結合，形成轉錄調節蛋白信號分子聚合物，此聚合物能夠結合到染色體信號分子的某個特定的DNA序列上，使信號分子合成基因在內的靶基因得到表達，同時產生更多的信號分子。細菌之間這種信息的交流傳導雖然早已被提出來，但系統的研究主要集中在近十年，如今這種效應已被證實存在于多種細菌之中。例如紫色色桿菌(chromobacterium?violaceum)和費氏弧菌就有相同機制，能產生C6-HSL作為自誘導分子，其受體蛋白為CviR。

細菌群體感應使得細菌在群體范圍內調控一些相關基因的表達，如抗生素產生的調控、生物發光、固氮基因調控、Ti質粒的接合轉移、毒性基因的表達、色素產生、細菌的群游和生物被膜的形成等。20世紀70年代末，科學家發現通過天然的或者人工合成的群體感應調節劑（包括激動劑或抑制劑）可以干擾信號系統的傳導，調節細菌不良基因的表達。

群體感應調節劑不干擾體內細胞的正常生理功能，因此被視為抗菌藥發展的新方向，其中群體感應抑制劑可以與抗生素聯合用藥，提高致病細菌對抗生素的敏感性，治療包括并不限于因大腸桿菌，變形桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌、布氏桿菌、流感(嗜血)桿菌、副流感(嗜血)桿菌、卡他(摩拉)菌、不動桿菌屬、耶爾森菌屬、嗜肺軍團菌、百日咳桿菌、副百日咳桿菌、志賀菌屬、巴斯德菌屬、霍亂弧菌、副溶血性桿菌等革蘭氏陰性菌引起的包括并不限腹膜炎、膽囊炎、膀胱炎、腹瀉、心內膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血癥等各種疾病。特別是對現有抗生素不敏感的耐藥革蘭氏陰性菌所致疾病的治療。

本發明的目的在于合成新型群體感應調節劑，以用于革蘭氏陰性菌所致疾病，特別是耐藥革蘭氏陰性菌所致疾病的治療。

發明內容

本發明的第一方面提供式Ⅰ所示化合物，其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，

其中：

X為O；Y為N；Q為O或S；

m為0或1；

n為0-9的整數，優選為0-8的整數；

R為：氫、環己基、取代或未取代的苯環；其中苯環任選被選自以下的取代基單或多取代：取代或未取代的C1～C5直鏈或支鏈烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、硝基、取代或未取代的C1～C5烷氧基。

優選地，式Ⅰ所示化合物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其中：

當X為O，Y為N，Q為O時，m為0，n為0-9的整數，優選為0-8的整數、或0-3的整數；

R為：取代或未取代的苯環；其中苯環任選被選自以下的取代基單或多取代：取代或未取代的C1～C5直鏈或支鏈烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、硝基、取代或未取代的C1～C5烷氧基；

當X為O，Y為N，Q為O或S時，

m為1；

n為0-9的整數，優選為0-8的整數；

R為：氫、環己基、取代或未取代的苯環；其中苯環任選被選自以下的取代基單或多取代：取代或未取代的C1～C5直鏈或支鏈烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、羥基、硝基、取代或未取代的C1～C5烷氧基。

更優選地，式Ⅰ所示的化合物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其中：