[發(fā)明專利]一種T細(xì)胞信號的嵌合分子轉(zhuǎn)換器及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310046796.X
• 申請日: 2013-02-06
• 公開（公告）號: CN103965361B
• 公開（公告）日: 2018-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 錢其軍;金華君;丁娜;俞德超;李林芳;吳孟超
• 申請（專利權(quán)）人: 上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心集團(tuán)有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;C12N15/63;C12N15/79;C12N15/867;C12N5/10;A61K48/00;A61K38/16;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 劉海羅

本發(fā)明屬于分子生物學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域，涉及一種T細(xì)胞信號的嵌合分子轉(zhuǎn)換器及其用途。具體地，其由高效結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面和/或腫瘤基質(zhì)細(xì)胞表面的免疫抑制分子的多肽，通過鉸鏈結(jié)構(gòu)與源于高親和受體的跨膜區(qū)和共刺激信號分子胞內(nèi)肽段連接構(gòu)成。膜外多肽接收腫瘤細(xì)胞表面和/或腫瘤基質(zhì)細(xì)胞表面免疫抑制分子信號并傳遞到胞內(nèi)，通過共刺激信號分子胞內(nèi)肽段，激活免疫細(xì)胞的第二信號，增強免疫細(xì)胞的增殖能力及細(xì)胞因子的分泌功能，延長活化免疫細(xì)胞的存活時間，從而克服腫瘤免疫抑制微環(huán)境對腫瘤過繼細(xì)胞治療效應(yīng)細(xì)胞的副作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于分子生物學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域，涉及一種T細(xì)胞信號的嵌合分子轉(zhuǎn)換器（Signal Chimeric Convertor，SCC）及其用途。

背景技術(shù)

腫瘤過繼細(xì)胞治療（adoptive cell therapy,ACT）是將經(jīng)處理的自體或異體免疫細(xì)胞（主要是自體細(xì)胞）回輸給腫瘤患者，以增強患者免疫功能，達(dá)到治療目的的方法。當(dāng)前腫瘤ACT進(jìn)展迅速，在多種類型惡性腫瘤的臨床治療中取得了非常好的療效（Nature.2011;480:480-9；J Clin Oncol.2011;29:4828-36）。

免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定至關(guān)重要，反應(yīng)過低可造嚴(yán)重感染，反應(yīng)過強則發(fā)生過敏反應(yīng)。因而，人體免疫系統(tǒng)進(jìn)化出一套精細(xì)、復(fù)雜的雙向免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，對免疫應(yīng)答進(jìn)行正負(fù)雙向調(diào)節(jié)。在排除外來抗原異物時，激活并加強免疫應(yīng)答反應(yīng)；外來抗原物質(zhì)排除后，可使免疫應(yīng)答減弱以至終止。例如腫瘤ACT效應(yīng)T細(xì)胞，其正向調(diào)節(jié)分子包括CD3/TCR復(fù)合物、CD28、CD134（又稱OX40）、CD137（又稱4-1BB），其負(fù)向調(diào)節(jié)分子包括PD-1（又稱PDCD1，CD279）、CD152（又稱CTLA4）、CD223（又稱LAG3），TIM3（又稱HAVCR2）。

然而，在腫瘤微環(huán)境內(nèi)，存在許多能負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫應(yīng)答的因素，使腫瘤細(xì)胞逃脫機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)控與清除，使得腫瘤細(xì)胞不斷惡性增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移。

腫瘤微環(huán)境由腫瘤細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子等組成，其中基質(zhì)細(xì)胞包括成纖維細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、未分化的骨髓細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和血小板、內(nèi)皮細(xì)胞等；細(xì)胞因子如TNF、VEGF、IL-1等；趨化因子如CXCL12、CCL27、CCL21等。

一方面，腫瘤細(xì)胞或腫瘤基質(zhì)細(xì)胞可通過其表面的抑制分子直接發(fā)揮作用。例如，腫瘤細(xì)胞可以過量表達(dá)PD-1的配體PDL1/PDL2，與其受體PD-1相互作用，導(dǎo)致腫瘤抗原特異性T細(xì)胞凋亡，使腫瘤細(xì)胞逃脫機(jī)體免疫監(jiān)控（J Immunol.2011;187:1113-9）；某些腫瘤細(xì)胞可以高表達(dá)FasL，通過結(jié)合免疫細(xì)胞表面的Fas分子，激活免疫細(xì)胞的凋亡信號途徑（MolBiotechnol.2003;25:19-30）；某些腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)非經(jīng)典MHC I類分子（HLA-G），抑制免疫活性細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)功能（Cancer Res.2007;67:6433-41）；某些腫瘤細(xì)胞或腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以表達(dá)B7-H4，作用于T細(xì)胞相關(guān)受體，抑制Ｔ細(xì)胞功能（Immunity.2003;18:849-61）；某些腫瘤和成纖維細(xì)胞樣網(wǎng)狀細(xì)胞（FRC）表達(dá)Crry，一種膜相關(guān)補體調(diào)控蛋白，它通過抑制C3/C5轉(zhuǎn)化酶活性保護(hù)腫瘤細(xì)胞逃逸補體系統(tǒng)（J Immunol.2000;164:4533-42）。