[發明專利]高純度四氫咔唑的環保制備方法

有效

• 申請號: 201310044311.3
• 申請日: 2013-02-05
• 公開（公告）號: CN103086951A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 張千峰;夏佳美;范芳芳;陳傳華
• 申請（專利權）人: 馬鞍山金鐠新材料科技有限公司
• 主分類號: C07D209/86
• 分類號: C07D209/86
• 代理公司: 馬鞍山市金橋專利代理有限公司 34111
• 代理人: 常前發

技術領域

本發明涉及含有一個氮原子的雜環化合物，具體說是一種四氫咔唑類化合物的制備方法。

背景技術

1,2,3,4-四氫咔唑及其衍生物是醫藥和化工領域中非常重要的中間體，如N-甲基四氫咔唑是合成高選擇性的5-羥色胺受體拮抗劑昂丹司瓊的重要中間體，2-氨基-四氫咔唑-丙酸是血栓烷A₂受體拮抗劑雷馬曲班的關鍵中間體，1,2,3,4-四氫咔唑通過Raney-Ni催化脫氫可合成咔唑，而咔唑又是精細化學品中重要的中間體，可廣泛應用于顏料、染料、塑料、農藥、醫藥及發光材料等不同領域，尤其是用來制造偶合染料和高檔有機顏料，因此對四氫咔唑化合物合成與純化方法的研究具有非常重要的意義。

關于合成四氫咔唑的方法有：（1）吲哚、醛或酮和丁烯二酰亞胺為原料的Diels-Alder合成法，（2）Fisher吲哚合成法，（3）金屬催化的烯基取代吲哚的分子內氫芳香化反應，（4）Borsche合成法等。其中Borsche法是目前合成四氫咔唑同時，也是合成咔唑最具工業化前景的方法之一，其合成路線如下：

以苯肼和環己酮為原料縮合成腙，然后在酸性條件下環化成四氫咔唑，四氫咔唑在催化劑的作用下脫氫可得到咔唑產品。用Borsche法合成咔唑及其衍生物，中間體四氫咔唑的純度對后續催化脫氫合成咔唑至關重要，如果含有雜質不僅導致反應速率緩慢、產率降低，還可能容易引起催化劑中毒。

最先對合成1,2,3,4-四氫咔唑類化合物的方法進行研究的是Crosby?U.?Rogers?和?B.?B.?Corson(J.?Am.?Chem.?Soc.,?1947,?69(11),?2910-2911），將苯肼和環己酮在醋酸或者鹽酸的催化下，一步合成了1,2,3,4-四氫咔唑，但反應收率只在90%左右且產品純度不高；俞馬金等（染料工業,?1998,?35(3),?21-22）以苯肼為原料，選用醋酸作為溶劑和催化劑合成1,2,3,4-四氫咔唑，粗產品的產率在99%左右，但需要經過活性炭脫色及乙醇重結晶的精制處理，且工業上使用醋酸，對生產設備腐蝕嚴重、操作環境惡劣，對環境污染嚴重；倪海平和侯啟軍（CN?102249983?A）改進了生產工藝，采用了苯肼/苯肼鹽酸鹽和環己酮為原料，以水為溶劑在無機酸催化下合成1,2,3,4-四氫咔唑，其粗產品的產率在98%左右，但該方法使用苯肼鹽酸鹽（PhNHNH₂·HCl或[PhNHNH₃]⁺Cl^-)為原料時需要將鹽酸鹽中的HCl全部解離，否則實際反應的效率和產物的轉化率是不能達到所報道的效果，同時選用水為溶劑在產物形成時易于形成包夾和結塊等現象，給進一步的分離與純化，特別是產品的結晶帶來麻煩，生產周期長，且生產成本高。為此，本發明方法提出了一種環境友好、收率高且易于純化結晶，完全可以適合1,2,3,4-四氫咔唑的綠色工業化生產方法。

發明內容

本發明的目的就是針對現有技術中存在的上述問題，而提供一種經濟簡便、環境友好、產率高的高純度四氫咔唑的環保制備方法。

為實現本發明的上述目的，本發明高純度四氫咔唑的環保制備方法采用以下技術方案：

本發明所提出的四氫咔唑化合物結構如下式所示。

其制備的工藝和步驟為：將環己酮和甲醇/乙醇或二者的混合溶液加以混合，加熱回流，通入干的HCl氣體作為催化劑，再緩慢加入苯肼和甲醇/乙醇或二者的混合溶液，繼續回流。反應結束后，冷卻反應液，產物即以微晶形態慢慢從甲醇/乙醇或二者混合溶液中析出，再加入與甲醇/乙醇或二者混合溶液的質量比為1:0.8~1:1.5的蒸餾水，進一步析出產物，過濾并蒸餾水洗滌至中性，干燥即可得到高純度四氫咔唑產品；所述的苯肼與甲醇/乙醇或二者的混合溶液的質量之比為1:5~10；所述的苯肼與環己酮的質量之比為1:1.1~1.5。

所述的苯肼的純度為95%~99.5%之間。

所述的苯肼與甲醇/乙醇或二者的混合溶液的質量之比以1:6~8為優；所述的苯肼與環己酮的質量之比最佳為1:1.2~1.4。

所述的干的氯化氫氣體，是通過將濃鹽酸慢慢滴加到濃硫酸中制得，自行調節氣體流量，現制現用。所用的濃硫酸溶液只需加熱除去部分水分即可重復使用。

本發明制備的四氫咔唑化合物結構如式下所示：

上述技術方案的溶劑為甲醇/乙醇或二者的混合溶液，原料為苯肼。