[發(fā)明專利]用于血管瘤治療的多糖水凝膠液體栓塞劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310044084.4
• 申請(qǐng)日: 2013-02-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103126973A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王春明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽四正醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K9/06;A61K31/715;A61P35/00
• 代理公司: 合肥天明專利事務(wù)所 34115
• 代理人: 金凱

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于血管瘤治療的多糖水凝膠液體栓塞劑及其制備方法。

背景技術(shù)

血管瘤包括動(dòng)脈瘤、靜脈瘤和淋巴管瘤，可發(fā)生于顱內(nèi)、肝臟、下肢等多個(gè)身體部位，其發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而增加，具有較大危害。以顱內(nèi)動(dòng)脈血管瘤這一神經(jīng)外科的常見(jiàn)疾病為例，動(dòng)脈瘤破裂后可引起蛛網(wǎng)膜下腔出血。動(dòng)脈瘤初次破裂出血死亡率約為30-40%，再次破裂死亡率可達(dá)60%。傳統(tǒng)治療的唯一方法是采用外科開(kāi)顱手術(shù)夾閉動(dòng)脈瘤。然而外科開(kāi)顱手術(shù)的缺點(diǎn)十分明顯：1，可接受手術(shù)患者比例有限：或因年齡、健康不適合者，或多次SAH、HH分級(jí)偏高者，或有血管痙攣者，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)都極大；2，外科手術(shù)夾閉具有很大的盲區(qū)：對(duì)于后循環(huán)或巨大動(dòng)脈瘤等難以接近或完全無(wú)法進(jìn)行夾閉；3，外科手術(shù)康復(fù)慢，復(fù)發(fā)率高，給患者帶來(lái)痛苦大。而近二十年來(lái)，隨著血管內(nèi)介入治療的日趨成熟，越來(lái)越多的醫(yī)師開(kāi)始選擇這種低風(fēng)險(xiǎn)，微創(chuàng)傷，并有效彌補(bǔ)手術(shù)治療盲區(qū)的新方法。目前，在歐洲國(guó)家80%的動(dòng)脈瘤都已經(jīng)不需要采用開(kāi)顱手術(shù)而僅用介入栓塞治療。

已經(jīng)被用作介入治療的基本方法主要有三種：可脫卸球囊，電解可脫卸彈簧圈(GDC)，和液體栓塞劑。最早被起用的球囊可以對(duì)一些難以手術(shù)夾閉的動(dòng)脈瘤進(jìn)行栓塞，但其缺陷也很明顯：1，不能針對(duì)瘤形狀進(jìn)行栓塞，易導(dǎo)致動(dòng)脈瘤破裂；2，球囊易回縮，其內(nèi)必須充填硅膠液或固化劑（HEMO）；3，球囊及輸送導(dǎo)管柔韌性差，難以操作。而目前已得到國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用的GDC則具有兩個(gè)較大的技術(shù)性限制：1，GDC壓縮與動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)，并可引起腦實(shí)質(zhì)或顱神經(jīng)的壓迫癥狀，這在寬頸和大或巨大動(dòng)脈瘤中更常出現(xiàn)；2，GDC金屬材料具有生物學(xué)惰性，瘤內(nèi)血栓不易形成。液體栓塞劑的治療原理是通過(guò)進(jìn)入瘤腔與瘤腔的血液接觸，溶劑迅速?gòu)浬?，栓塞物質(zhì)在很短時(shí)間內(nèi)凝聚成固體栓塞動(dòng)脈瘤。相比起以上兩種方法，液體栓塞劑擁有易流動(dòng)，易控制，生物相容性好等許多不可替代的優(yōu)勢(shì)，一款合適的液體栓塞材料的開(kāi)發(fā)成為了介入放射學(xué)的前沿課題。

一種理想的液體栓塞劑應(yīng)具備以下條件：1，良好的生物相容性；2，能產(chǎn)生有效的血管栓塞并誘發(fā)血栓形成；3，無(wú)毒、無(wú)致畸、致癌作用；4，低濃度，低粘度，易控制，易通過(guò)不同規(guī)格的導(dǎo)管；5，在X線下可顯影；6，進(jìn)入瘤腔后不向遠(yuǎn)端漂移。近年來(lái)實(shí)驗(yàn)及臨床使用的血管內(nèi)液體栓塞材料品種繁多，報(bào)道較多的是氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)、醋酸纖維素聚合物(cellulose?acetate?polymer，CAP)、聚丙烯氰(polyacrylonitrile，PAN)、乙烯和乙烯醇聚合物EVAL（ethylene?vinyl?copolymer）及EVOH（ethylene?vinyl?alcohol?copolymer）幾種。這些材料的應(yīng)用缺點(diǎn)也很明顯：如NBCA具有粘附性，易使微導(dǎo)管與血管粘連，每次栓塞病灶量少等缺點(diǎn)；傳統(tǒng)的CAP溶液沒(méi)有很好的解決控制瘤腔內(nèi)遠(yuǎn)端漂移的技術(shù)難題。目前最為成熟的液體栓塞劑ONYX，則是以次乙烯醇異分子聚合物(EVOH)為主，也存在無(wú)法控制瘤腔內(nèi)遠(yuǎn)端漂移的問(wèn)題，在已經(jīng)臨床應(yīng)用的進(jìn)口產(chǎn)品中，則是采用了在動(dòng)脈瘤頸口的載瘤動(dòng)脈放置封堵球囊來(lái)解決，這樣既加大了成本，又在體內(nèi)引入了新的異物。此外，所有這些材料都采用人工合成的聚合物，部分是常用的化工原料，其生物相容性和生物可吸收度都不甚清楚，這都大大限制了該類用于人體、尤其接觸血管及在顱內(nèi)使用的液體栓塞劑的應(yīng)用范圍。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種用于血管瘤介入治療的多糖水凝膠液體栓塞劑，該多糖水凝膠液體栓塞劑的應(yīng)用能夠在無(wú)需球囊、支架等輔助材料情況下阻止遠(yuǎn)端漂移并能較好的在瘤腔范圍內(nèi)形成有效栓塞、誘發(fā)血栓形成，且與機(jī)體具有極好的生物相容性。

本發(fā)明的用于血管瘤治療的多糖水凝膠液體栓塞劑，包含有效栓塞成分結(jié)冷膠和溶劑成分二甲亞砜；所述有效栓塞成分結(jié)冷膠的分子量10-60萬(wàn)，優(yōu)選25-35萬(wàn)。

本發(fā)明的用于血管瘤治療的多糖水凝膠液體栓塞劑中，在每10毫升二甲亞砜中，含有效栓塞成分結(jié)冷膠0.18-0.28克。

優(yōu)選的，在每10毫升二甲亞砜中，還含有顯影成分如任何X光造影劑，優(yōu)選金屬鉭粉或碘海醇8-12毫克。

本發(fā)明的用于血管瘤治療的多糖水凝膠液體栓塞劑的一種制備方法，包括下述步驟：

（1）氧化糖鏈切割天然多糖結(jié)冷膠：取天然多糖結(jié)冷膠，加熱配制水溶液，加入氧化劑高碘酸鈉切割糖鏈，并采用硼氫化鈉還原后得切割后的有效栓塞成分結(jié)冷膠；