[發明專利]氧化白藜蘆醇在制備抗卵巢衰老藥物中的應用

有效

• 申請號: 201310032742.8
• 申請日: 2013-01-29
• 公開（公告）號: CN103070849A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 韋敏;呂曄
• 申請（專利權）人: 江蘇省中國科學院植物研究所
• 主分類號: A61K31/05
• 分類號: A61K31/05;A61P15/00;A61P15/12;A61P5/30
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技術領域

本發明涉及氧化白藜蘆醇的醫藥用途，即氧化白藜蘆醇在有效治療多種卵巢衰退疾病藥物中的應用。

背景技術

卵巢衰老是一個多因素相互作用、逐漸累積的復雜的生物過程。隨著年日逝去卵泡不斷消耗，卵泡數目下降是卵巢衰老的主因；而機體內代謝產物堆積卵巢內微環境改變，如自由基、糖基化終末產物對卵泡的損傷，及線粒體DNA突變、端粒縮短等因素的不斷累積，剩余卵泡的質量也同時降低；卵巢中一系列基因的表達與功能改變，以及H-P-O軸(Hypothalamus-Pituitary-Ovary?Axis，下丘腦-垂體-卵巢軸)激素的分泌精密調控卵巢的功能。卵巢功能衰退即卵巢衰老，以絕經為表現，40歲以前絕經稱為卵巢早衰(Premature?Ovarian?Failure，POF)，即病理性卵巢衰老。卵巢功能衰退可引發卵巢功能紊亂性疾病(如多囊卵巢綜合征、功能失調性子宮出血等)，繼而衰竭引發圍絕經期綜合征，這些疾病相繼出現各器官系統衰老性疾病：循環系統里冠心病、腦血管病發生率明顯提高，中樞神經系統中易發早老性癡呆、抑郁癥，由于鈣流失急劇增加而骨質疏松癥高發等等。近年來，隨著生活節奏加快和學習壓力過大，發生在婦女中的卵巢衰退疾病相關疾病已有明顯增加的趨勢。由于每個家庭都有青年、中年或老年婦女，因此卵巢衰老產生的上述疾病已成為普遍關心的社會問題，對該病的研究已成為國內外生殖發育界的熱點和難點。

目前國內外研究多認為卵巢衰老與遺傳、免疫、代謝、病毒感染以及醫源性等因素有關。概括為以下幾個方面：1染色體核型異常，通過對染色體異常卵巢衰老患者的研究法相，一些證候基因主要集中在X染色體和常染色體上，染色體核型的異常多少與家族遺傳有關，另外環境因素引起的基因突變也是引起此病癥的關鍵因素。2免疫性因素，可能與細胞因子誘導顆粒細胞及黃體細胞，主要是組織相容性復合物(MHC)類抗原表達，誘發機體的自身免疫反應，使顆粒細胞及卵泡受到破壞有關。此外，還有認為卵巢功能衰退與卵巢自身抗體的產生以及合并其他內分泌腺體或系統的自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺炎、系統性紅斑狼瘡、重癥肌無力、甲狀旁腺功能衰退、類風濕性關節炎、特發性血小板減少性紫癜、糖尿病等有關。3促性腺激素及其受體異常，促性腺激素FSH、LH及其受體(FSHR、LHR)的傳導缺陷可引起卵巢功能衰退。4酶缺乏可引起半乳糖血癥，半乳糖血癥與卵巢功能衰退發生有關。半乳糖可以直接損害卵母細胞，其代謝產物又可對卵巢實質產生損害，半乳糖分子的滲入還可改變促性腺激素的活性，從而引起卵巢卵泡的耗竭。5卵巢破壞因素，隨著女性社會活動的日益頻繁，無意長期接觸反射線刺激，或因工作、疾病、意外事故接受大劑量或長時期的放射線，均可破壞卵巢。6其它相關高危因素，吸煙、抑郁、長期大量接觸外源性E₂和未產婦與卵巢衰退有密切的關系。而重金屬類環境激素對卵巢功能衰退的影響研究還是空白，隨著我國經濟的高速發展，這類環境因素將對我國人民生殖健康會產生長遠的不利影響。

激素替代治療(Hormone?replacement?therapy，HRT)是目前現代醫學治療卵巢衰老相關癥狀和疾病的重要方法，但現有研究明顯表明其具有多種副作用和遠期致癌性，使其臨床應用受到明顯的限制。對應此狀態，在中國遵循傳統中醫理論，主張“補腎益陰、疏肝養血”而延緩卵巢衰老，采用中藥方劑治療，但目前在還沒有搞清其病因、病理的情況下，存在著亂用藥、亂治療的誤區，且復方藥物治療存在有效物質基礎不清，作用機制不明的缺陷，無法使中醫中藥走向現代化，走向國際化。

氧化白藜蘆醇(Oxyresveratrol)，又名4-[(E)-2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基]苯-1，3-二醇，屬于反式二苯乙烯類化合物，目前已在多種植物中發現其存在，如桑科(Moraceae)中的菠蘿蜜屬(Artocarpus)、桑屬(Moraceae)、橙桑屬(Maclura)，百合科(Liliaceae)的菝葜屬(Smilax)、藜蘆屬(Veraturm)以及買麻藤科(Gnetaceae)的買麻藤屬(Gnetum)等。氧化白藜蘆醇為黃色固體，分子式：C₁₄H₁₂O₄，分子量：244.24，熔點199～204℃，其結構如式I，其為一種有效的酪氨酸酶抑制劑，除此之外還具有很強的皮膚色素沉淀作用，以及抗皰疹、抗病毒、抗炎、抗氧化、保護神經以及在腦缺血發生時抑制細胞凋亡的作用，由于具有低毒性和較好的水溶性，適合進行藥物開發。但目前尚未有報道將氧化白藜蘆醇用于制備抗卵巢衰老藥物中的應用。