[發(fā)明專(zhuān)利]一類(lèi)蛋白酶抑制劑及其制備方法和用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310032189.8
• 申請(qǐng)日: 2013-01-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104119340A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-10-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓冰;楊逢源;王斕
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 韓冰
• 主分類(lèi)號(hào): C07D487/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D487/04;A61K31/519;A61P43/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)化合物及其藥物組合物及其制備方法和用途，本發(fā)明涉及一種降低或抑制細(xì)胞或受試者的雙亮氨酸拉鏈激酶活性的化合物，使用本發(fā)明的化合物或其溶劑化物、水合物或可藥用鹽在預(yù)防或治療病患因雙亮氨酸拉鏈激酶異常而引起的病癥或相關(guān)病癥的用途。

背景技術(shù)

DLK(Dual?Leucine?zipper?Kinase)是雙亮氨酸拉鏈激酶，又名MAPK上游激酶或亮氨酸拉鏈蛋白激酶。它是Holzman等于1994年在篩選小鼠發(fā)育調(diào)控激酶時(shí)發(fā)現(xiàn)并鑒定出來(lái)的，含有1個(gè)催化結(jié)構(gòu)域，2個(gè)亮氨酸拉鏈基序及N端與C端Gly/Pro-rich的結(jié)構(gòu)域，可以在Ser、Thr處被磷酸化。DLK在細(xì)胞凋亡、增殖、分化及組織重建方面起著重要作用。DLK抑制劑可以在細(xì)胞凋亡、增殖、分化及組織重建上給予非常好的作用效果。

本發(fā)明人制備了一組化合物及其類(lèi)似化合物或其可藥用鹽，這組化合物及其類(lèi)似化合物或其可藥用鹽作為DLK抑制劑有意想不到的出色效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一組化合物及其類(lèi)似化合物或其可藥用鹽作為DLK抑制劑的新用途。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一類(lèi)化合物或其可藥用鹽及其類(lèi)似物，所述化合物的結(jié)構(gòu)如下：

其中R₁選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，芐基；R2選自氫，鹵素取代基，氯，溴，氟，碘以及羥基；R3選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基。

本發(fā)明具體制備了下述3個(gè)化合物：

化合物(A)；

化合物(B)；

化合物(C)；

本發(fā)明所述化合物的合成路線如下：

其中R₁選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，芐基；R2選自氫，鹵素取代基，氯，溴，氟，碘以及羥基；R3選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基。

本發(fā)明所述化合物為一種降低或抑制細(xì)胞或病患的雙亮氨酸拉鏈激酶活性的化合物，使用本發(fā)明的化合物或其溶劑化物、水合物或可藥用鹽在預(yù)防或治療病患因雙亮氨酸拉鏈激酶異常而引起的病癥或相關(guān)病癥的用途。

本發(fā)明所述化合物及其類(lèi)似物或其可藥用鹽可以制備成經(jīng)局部給藥，胃腸道給藥或是非胃腸道給藥的各種制劑。所述制劑包括普通制劑、控釋制劑、靶向制劑等。所述的局部給藥制劑為經(jīng)過(guò)器官、頭部、眼部等給藥的粉針劑、水針劑、微球制劑、納米制劑、脂質(zhì)體制劑、樹(shù)枝狀高分子制劑、聚乙二醇修飾制劑、水凝膠制劑等。所述的非胃腸道給藥制劑為適宜靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮給藥、粘膜給藥以及吸入給藥的劑型。

本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)：此類(lèi)化合物作為DLK抑制劑，作用明顯。此新化合物的開(kāi)發(fā)將為對(duì)未來(lái)應(yīng)用DLK抑制劑去調(diào)控治療的疾病產(chǎn)生深遠(yuǎn)意義。

附圖說(shuō)明

圖1：化合物(A)的核磁圖譜。

圖2：化合物(B)的核磁圖譜。

圖3：化合物(C)的核磁圖譜。

具體實(shí)施方式

制備實(shí)施例

制備實(shí)施例1(化合物A即化合物A9的制備)

化合物A1和Br2生成化合物R，R催化A2生成化合物A3，A3與a1在碳酸鉀和二甲基甲酰胺催化下于50度下反應(yīng)3小時(shí)，生成A4，化合物A4在a2和a3的催化下，通入碘的異丙醇中回流生成化合物A5，在氫氧化鈉的乙醇水溶液中，常溫反應(yīng)24小時(shí)生成A6，在硼氫化鈉的乙醇溶液中室溫生成A7，在二氯甲烷中，a4、1-羥基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺催化下生成A8，化合物A8在氯化鐵和二氧化硅30度催化下生成化合物A9。

制備實(shí)施例2(化合物B即化合物B9的制備)