[發明專利]一種美羅培南的制備方法

有效

• 申請號: 201310031635.3
• 申請日: 2013-01-28
• 公開（公告）號: CN103044429A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 陳學文;朱煒;陸建忠;顧豐
• 申請（專利權）人: 蘇州二葉制藥有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

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技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種美羅培南的制備方法。

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背景技術

美羅培南，又稱美洛培南，Meropenem，化學名稱為3-[[5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]硫代]-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧代-1-雜氮雙環[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，結構如式1所示：?

美羅培南是第一個應用于臨床的1-β-甲基碳青霉烯類抗生素，改變了碳青霉烯類抗生素不能單獨用藥的歷史，是碳青霉烯類抗生素發展史上一個新的里程碑。美羅培南可以用于治療由單個或者多個對美羅培南敏感的菌株引發的感染，如院內性肺炎、尿路感染、腦膜炎以及敗血癥等疾病，對部分細菌的清除有效率可以達到83?.9%。此外，美羅培南還可以與其他抗生素藥物聯合使用以治療多重細菌感染。用藥出現的不良反應主要有皮疹、頭痛、靜脈炎等，嚴重會導致腎功能衰竭、過敏性休克和中樞神經系統損害，但是嚴重不良反應很少出現。

目前合成美羅培南最常用的方法是利用碳青霉稀二環母核2與美羅培南側鏈A反應，經三步分別脫除羥基、羧基和胺基上的保護基，從而制備得到美羅培南1：

采用上述方法制備美羅培南需要經三步分別脫除羥基、羧基和胺基上的保護基，大大延長了制備周期，且每步反應的收率都很低，導致最終產品的收率大大降低。并且，上述方法需要用到醋酸鈀和鈀碳作為催化劑，會導致最終產品中重金屬鈀的含量超標，不適合原料藥的生產。

現有技術中也有采用一步法脫除羥基、羧基和胺基上的保護基的方法：

該方法雖然可以縮短反應周期，但同樣需要用到鈀碳作為催化劑，易造成重金屬殘余，并且需要在高壓釜中通入氫氣，對設備要求較高，安全性低。

發明內容

針對現有技術中存在的缺點，本發明的目的在于提供一種美羅培南的制備新方法，可以一步脫除羥基、羧基和胺基上的保護基，脫保護試劑成本低、毒性小，不會造成重金屬殘余，反應收率高，非常適合原料藥品的工業生產。

本發明涉及一種美羅培南的制備方法，其主要包括以下步驟：

（1）碳青霉稀二環母核2與(?2S,?4S)?-2-二甲基氨基甲酰-4-巰基-1-(對硝基芐氧羰基)?吡咯烷（美羅培南側鏈A）在堿的作用下反應，得到中間體3；

（2）中間體3在三氟乙酸和助催化劑的作用下，一步脫除羥基、羧基和胺基上的保護基，得到美羅培南1。

合成路線如下：

在一優選的實施方式中，步驟（1）中所用的堿為N，N-二異丙基乙胺。

在一優選的實施方式中，步驟（2）中所用的助催化為對甲苯磺酸。

本發明的制備方法可以一步脫除羥基、羧基和胺基上的保護基，脫保護試劑成本低、毒性小，不會造成重金屬殘余，脫保護的反應收率高達90%以上，非常適合原料藥品的工業生產。

具體實施方式

下面給出本發明的制備實施例，對本發明做進一步闡述。

實施例1

(?1R,?5R,?6S)?-6-[?(?1R)?-1-(叔丁基二甲基硅氧基)?乙基]?-2-[?(3S,?5S)?-1-(對硝基芐氧羰基)?-5-(二甲基氨基甲酰)?吡咯烷-3-基硫]?-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(中間體3)的制備

在反應器中加入碳青霉稀二環母核2(6.1kg，10mol)，用2L無水乙腈溶解，室溫下加入N，N-二異丙基乙胺(1.3kg，10.01mol)?，劇烈攪拌下滴加(?2S,?4S)?-2-二甲基氨基甲酰-4-巰基-1-(對硝基芐氧羰基)?吡咯烷（美羅培南側鏈A，3.6kg，10.1mol)?的乙腈溶液(500?mL)?，2h內滴加完畢，室溫繼續反應2h。反應液依次用5%的醋酸、10%的碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得淡黃色固體，經二氯甲烷洗滌后，真空干燥，得淡黃色固體粉末，即為中間體3(6.16kg，86%)?，經HPLC檢測，純度為98%。

實施例2

美羅培南的制備