[發(fā)明專利]一種復(fù)方類抗生素的混粉技術(shù)

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310031633.4
• 申請(qǐng)日: 2013-01-28
• 公開（公告）號(hào): CN103040768A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳學(xué)文;華軍杰;陸建忠;房婷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州二葉制藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K45/06;A61K31/43;A61K31/431;A61K31/546;A61K31/496;A61P31/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種復(fù)方類抗生素的混粉技術(shù)，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

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背景技術(shù)

在感染性疾病持續(xù)高發(fā)的今天，人類對(duì)于抗生素的需求也在持續(xù)走高，但由抗生素濫用導(dǎo)致的耐藥菌的不斷出現(xiàn)已成為一個(gè)世界性難題。同時(shí)，開發(fā)新的抗生素品種的難度也在不斷加大，研發(fā)周期和經(jīng)費(fèi)屢創(chuàng)新高，人們迫切需要找到一條快速、有效且價(jià)格低廉的對(duì)抗耐藥菌株的方法，其中開發(fā)抗生素復(fù)方是一條行之有效的捷徑。

美洛西林鈉/舒巴坦鈉、阿莫西林鈉/舒巴坦鈉、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉和哌拉西林鈉/舒巴坦鈉是目前比較有代表性的復(fù)方類抗生素，普遍具有抗菌譜廣、能夠?qū)鼓退幘闹T多優(yōu)點(diǎn)。

上述復(fù)方類抗生素均含有內(nèi)酰胺環(huán)，其穩(wěn)定性較差，對(duì)酸、堿都極為敏感，因此需要嚴(yán)格控制生產(chǎn)條件，尤其是開發(fā)成復(fù)方后，其對(duì)生產(chǎn)工藝的要求也更為嚴(yán)格，否則很容易造成雜質(zhì)含量超標(biāo)，導(dǎo)致副作用的發(fā)生。

在復(fù)方制劑生產(chǎn)的諸多工序中，混粉是非常關(guān)鍵的工藝步驟。現(xiàn)有的混粉技術(shù)，無論是傳統(tǒng)的物理混合法還是噴霧干燥法以及結(jié)晶法，都不具有普遍適用性，只能適用于一種或兩種復(fù)方抗生素的生產(chǎn)，并且混粉的均一性難以得到保障。

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發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種簡單且具有普遍適用性的、能夠用于工業(yè)化生產(chǎn)的復(fù)方類抗生素的混粉技術(shù)。?

本發(fā)明采用凍干法制備復(fù)方類抗生素的混粉。凍干是將含水物質(zhì)先凍結(jié)成固態(tài)，而后使其中的水分從固態(tài)升華成氣態(tài)，以除去水分而保持物質(zhì)的方法。凍干法廣泛應(yīng)用于抗生素和其它藥品的生產(chǎn)中，其優(yōu)點(diǎn)在于不破壞對(duì)熱不穩(wěn)定的物質(zhì)，凍干產(chǎn)品溶解速度快。?

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：?

一種復(fù)方類抗生素的混粉技術(shù)，其特征是將抗生素A與抗生素B預(yù)先混合后溶解于水中，通過凍干工藝得到均一的產(chǎn)品，具體步驟如下：?

（1）室溫下，將抗生素A與抗生素B按0.5~2:1的摩爾比混合均勻；

（2）?控溫0～10℃，將上述混合物溶解于水中，配制成20-40％wt的水溶液，調(diào)節(jié)溶液pH至6.0-6.5，用0.22μm微孔濾膜過濾后放入凍干箱中；?

（3）在2-3小時(shí)內(nèi)降溫至-40～-50℃，保持2～3小時(shí)；?

（4）開啟真空，將壓力調(diào)節(jié)到0.10mbar～0.30mbar，維持至少2小時(shí)，然后將溫度升高到5～15℃，維持至少2小時(shí)，然后再將溫度升至30～40℃，維持至少10小時(shí)；?

（5）升溫至50～55℃干燥至水分小于2.0％wt；

（6）自然降溫至室溫，即得到抗生素A與抗生素B?的混粉。

優(yōu)選的，上述混粉技術(shù)中的抗生素A為美洛西林鈉、阿莫西林鈉、頭孢哌酮鈉、哌拉西林鈉，抗生素B為舒巴坦鈉。

優(yōu)選的，步驟（1）中抗生素A與抗生素B的摩爾比為1∶1或2:1。

優(yōu)選的，步驟（2）中所配置的水溶液為30%wt。

優(yōu)選的，步驟（3）中的溫度為-45℃。

優(yōu)選的，步驟（4）中的壓力為0.20?mbar。

優(yōu)選的，步驟（5）中的溫度為55℃。

采用本發(fā)明所述方法不需要使用有機(jī)溶劑，對(duì)環(huán)境的污染很低，凍干工藝收率穩(wěn)定，成本較低；且制得的凍干混粉產(chǎn)品均一性良好，溶解速度快，化學(xué)質(zhì)量穩(wěn)定，并且適合多種復(fù)方類抗生素的制備，適用于大規(guī)模生產(chǎn)需要。

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具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說明，但不限制本發(fā)明。?

實(shí)施例1?

美洛西林鈉/舒巴坦鈉混粉的制備

室溫下，將美洛西林鈉（56.1g，0.1mol）與舒巴坦鈉（25.5g，0.1mol）的粉末混合均勻。控溫0～5℃，向220mL注射用水中加入上述混合后的美洛西林鈉/舒巴坦鈉粉末，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)料液pH至6.37，并通過0.22μm濾膜過濾至凍干箱中。2-3小時(shí)降溫至-45℃，保持2小時(shí)。開啟真空并達(dá)到0.10～0.30mbar進(jìn)行真空干燥，維持2小時(shí)，然后將設(shè)定溫度升至10℃，維持3小時(shí)，將設(shè)定溫度升至40℃，維持12小時(shí)使水分升華徹底。升溫至55℃干燥10小時(shí)，檢測水分為0.76％。自然降溫至室溫，得產(chǎn)品。經(jīng)檢測，制備得到的美洛西林鈉/舒巴坦鈉混粉的均一性及穩(wěn)定性等指標(biāo)均達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)施例2

阿莫西林鈉/舒巴坦鈉混粉的制備