[發明專利]一種高純度delafloxacin的制備方法

有效

• 申請號: 201310021838.4
• 申請日: 2013-01-22
• 公開（公告）號: CN103936718A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: 孔銳;袁哲東;劉相奎;陳姍
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

技術領域

本發明涉及用于制備新型氟喹諾酮類藥物—delafloxacin的制備方法技術領域。

背景技術

自20世紀70年代末發現諾氟沙星后，氟喹諾酮藥物得到迅速發展，已有大量產品上市。由于在母核喹諾酮環的6位帶有氟原子，故稱氟喹諾酮。delafloxacin是由日本涌永制藥有限公司研制的一種全新結構的氟喹諾酮類化合物(編號：WQ-3034)，化學名為1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-7-(3-羥基-1-氮雜-1-環丁烷基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸，隨后美國Abbott公司獲得其開發許可(編號：ABT-492),現由Rib-X公司進行Ⅲ期臨床試驗。

Delafloxacin是新一代廣譜氟喹諾酮抗菌素。本品與其他喹酮類抗菌劑相比，對革蘭氏陽性菌更有效，特別是對其他喹諾酮類抗菌劑耐藥的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）。FDA首次公開宣布，將delafloxacin指定為具有治療急性細菌性皮膚和皮膚結構感染（ABSSSI）和后天獲得性肺炎（CABP）的資格用藥。

Delafloxacin的合成有多種路線，其中日本涌永制藥公司的反應路線A（WO9711068）如下所示：

上述路線中，從化合物5到化合物6的分子內縮合一步反應溫度高，產生較多雜質導致收率低下，化合物6酯鍵的水解需要高溫回流，條件劇烈導致產物雜質增多，純度降低。

美國雅培制藥的反應路線B（WO2006015194）如下所示：

路線步驟相應簡單，但以化合物9為原料使得反應路線中需引入一步氯代，且需增加羥基保護步驟，該路線中NCS氯代可能會引起多個位點氯代從而引入雜質，降低收率和純度。

Yazaki等發現（WO2001034595），通過將delafloxacin與氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物在乙醇中加熱回流得到相應delafloxacin的堿金屬鹽，再以醋酸酸化重新獲得delafloxacin以達到精制目的，但該法增加兩步操作過程，降低了產物收率。

發明內容

本發明的目的就是解決現有技術問題，提供一種高純度的delafloxacin制備方法。

為達上述目的，本發明采取的技術方案如下：

高純度delafloxacin的制備方法，該方法是將下式化合物14水解成鹽，經固液分離，得到純化的固態鹽15后再經酸化后得到：

MOH是指堿金屬氫氧化物；R為烷基，芳基或芳烷基。優選地，R為C1-C6的烷基，更優選為C1-C4的烷基。

上述高純度delafloxacin的制備方法，式14所示化合物在有機溶劑中，在堿金屬氫氧化物（MOH）水溶液的作用下發生水解制得式15所示高純度固態化合物：

所述堿金屬氫氧化物MOH可以選自氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀等，優選為氫氧化鈉。所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和異丁醇等，優選為乙醇。反應溫度一般為0-100℃，優選為20-60℃，反應時間一般為10分鐘到48小時，優選為1-5小時。相對于式14所示化合物，堿金屬氫氧化物的使用量通常為原料化合物14的1-5倍摩爾量，優選1-3倍摩爾量，更優選2倍的摩爾量。

式15所示化合物在有機溶劑中，在酸的作用下酸化制得delafloxacin：

所述酸可以選自鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、富馬酸和甲酸等，優選為醋酸。所述有機溶劑選自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基2-咪唑烷酮、二甲基亞砜等等或其合適的混合物，優選為N,N-二甲基甲酰胺。反應溫度一般為0-100℃，優選為0-50℃。相對于式15所示化合物，酸得使用量通常為式15所示化合物1-20倍的摩爾量，優選5-10倍的摩爾量，更優選7倍的摩爾量。

上述通式化合物14的制備方法,該方法是將式16化合物與3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽在堿存在下發生親核取代反應制得目標化合物14:

其中，R為烷基，芳基或芳烷基.優選地，R為C1-C6的烷基，更優選為C1-C4的烷基。