[發明專利]多取代喹啉衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310021834.6
• 申請日: 2013-01-21
• 公開（公告）號: CN103113293A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 陳超;王勇
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: C07D215/04
• 分類號: C07D215/04;C07D215/18;C07D215/12;C07D215/54
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 黃家俊

技術領域

本發明屬于化學藥品制備技術領域，特別涉及多取代喹啉衍生物及其制備方法。

背景技術

喹啉類化合物是具有生物活性和藥理活性較常見的一類雜環化合物。很多喹啉衍生物具有殺菌、抗菌、抗高血壓、抗抑郁、抗過敏、抗瘧疾、抗腫瘤和抗癌等生物活性和藥理活性，近年來喹啉衍生物還被研究用來治療艾滋病。具有藥理活性的喹啉衍生物中有很多是從天然產物中提取的，但更多的具有藥理活性的喹啉衍生物是通過化學方法合成出來的，如鹽酸洛美沙星、氟羅沙星、氧氟沙星等均為抗感染類藥物，對革蘭氏菌、金葡菌、大腸桿菌等具有顯著的抗菌活性，目前均廣泛應用于臨床治療。

隨著有機合成化學的不斷發展，喹啉衍生物的合成應用己經遠遠超出了醫藥領域，逐漸延伸至配位化學、金屬有機化學、不對稱有機合成化學，材料化學等諸多領域。近年來許多合成得到的喹啉衍生物由于結構復雜，分子結構特殊，越來越多地被用來作為新的有機配體，這種配體能與過渡金屬形成效果很好的催化劑。

另外，喹啉類化合物作為手性催化劑在不對稱合成方面也有較多應用，如手性烷基取代的1，10-菲咯琳衍生物，它能與銠和銅絡合作為手性催化劑用于不對稱有機合成。對于手性聚喹啉，由于其主鏈中都含有螺雙菊環結構單位，而含有這種螺雙菊環結構單元骨架的聚合物，具有優良的熱穩定性，同時還具有發射電子和運輸電子、熒光、旋光活性等功能性質，因此可以用作液晶材料。

喹啉衍生物的制備方法有：

1)Skraup合成法：芳胺、濃硫酸，甘油與溫和氧化劑一起加熱，制得喹啉衍生物。

2)Combes合成法：芳香胺與β-二酮在酸性環境中縮合為喹啉環。

3)Conrad-Limpach-Knorr合成法：本法與Combes法相類似，只是將其中的β-二酮換為β-酮酸醋。以芳胺與酮酸醋縮合，再經環合得到喹啉衍生物。

4)Friedlander合成法：本法以鄰酰基苯胺與α-位有活潑亞甲基的醛或酮在酸或堿的催化下，進行縮合得到喹啉衍生物。

5)Pfitzinger合成法：利用吲哚滿二酮(靛紅)在氫氧化鈉的作用下生成鄰氨基芳酮，得到的鄰氨基芳酮再與含有羰基和活潑亞甲基的化合物進行縮合，從而制得喹啉類化合物。

6)Camps合成法：此法是以鄰氨基芳香酮與α-碳上至少含有2個氫的羧酸酯反應形成喹啉環，產物是α-喹啉酮。

7)Doebner-Von?Miller合成法：此法在形式上，與Skraup反應十分相似，即用芳香伯胺和乙醛在濃鹽酸存在下共熱，無須加入任何氧化劑就能生成相應的取代喹啉。

8)Niementowski合成法：以鄰氨基苯甲酸或其酯與含活潑甲基亞甲基酮反應合成喹啉環的方法。

9)周環合成法：除了上述合成喹啉環的幾種重要方法外，還可以通過周環反應構成喹啉環。

利用上述方法在實驗室中制備喹啉衍生物，具有明顯的缺點：1)現有的方法都是以苯胺或者取代苯胺作為原料，原料毒性大，某些取代苯胺原料很難得到；2)反應在強酸或者強堿性條件下進行，設備腐蝕嚴重、對環境污染大；3)難以合成多取代喹啉衍生物，尤其是高選擇性地合成苯環多取代或是吡啶環多取代的喹啉衍生物。

發明內容

為解決上述問題，本發明提出了一種多取代喹啉衍生物及其制備方法。

一種多取代喹啉衍生物，具有式I所示的結構：

式I

式I中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷均選自氫原子、鹵素原子、飽和烷基、不飽和烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、羧基、酯基(烷氧羰基)、酰基、氰基、硝基、氨基、取代氨基、羥基、烷氧基中的任意一種。

一種上述多取代喹啉衍生物的制備方法，其特征在于，由二芳基高價碘鹽和炔、腈，在銅鹽催化下，溶劑中加熱反應完畢后得到式I所示的多取代喹啉衍生物。該制備方法可以用以下方程式表示：

其中，

所述的二芳基高價碘鹽為Ar₂I⁺X^-；其中Ar為苯基、取代苯基、其它芳香性基團(包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，萘基等)、各種取代芳香性基團；X^-為陰離子，選自氟、氯、溴、碘離子，四氟硼酸基團，三氟甲磺酸基團，六氟磷酸基團，對甲苯磺酸基團，苯磺酸基團，甲磺酸基團中的任意一種；