[發明專利]一種左乙拉西坦生物黏附緩釋片及其制備方法

無效

• 申請號: 201310021725.4
• 申請日: 2013-01-22
• 公開（公告）號: CN103083272A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 于燕燕;石璐燕;姚躍良;吳范宏
• 申請（專利權）人: 上海應用技術學院
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/4015;A61K47/42;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/32;A61P25/08
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 吳寶根

技術領域

本發明屬于藥物新技術領域，涉及一種左乙拉西坦生物黏附緩釋片劑及其制備方法。

背景技術???

胃腸道生物黏附給藥系統是指具有生物黏附性的聚合物由于表面濕潤或膨脹而與胃、腸黏膜黏液層/上皮細胞表面之間的生物黏附，延長藥物在胃腸道停留時間或特定部位作用時間的給藥系統。胃腸道生物黏附緩釋片與普通片劑相比具有如下優點：（1）延長制劑在胃腸道的滯留時間，減小胃排空對藥物胃腸道轉運的影響，提高生物利用度；（2）提高吸附-吸收部位的藥物濃度，使該部位產生一個促進細胞被動吸收的驅動力；（3）藥物從制劑中釋放出后可立即被吸收，不需經過稀釋過程。生物黏附制劑不是直接與黏膜發生作用，而是先與黏膜表面的黏膜層相互作用，兩者接觸產生的黏液將黏膜和黏膜層聯系起來。一般黏附作用有三種類型：（1）機械作用，生物黏附緩釋制劑滲透入黏膜組織，形成一種不可逆的作用力；（2）生物黏附緩釋制劑與黏膜表面接觸發生化學反應形成一種新的物質；（3）各種吸引力組成的綜合作用，其中包括水化力、疏水鍵力、范德華力、氫鍵以及立體化學構象相互作用產生的黏附力。

左乙拉西坦（Levetiraecetam）的化學名為(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式C₈H₁₄N₂O₂，分子量170.21，其結構示意圖如圖1所示。左乙拉西坦為白色或類白色結晶性粉末，易溶于水，可溶于乙腈，幾乎不溶于正己烷。左乙拉西坦藥代動力學與給藥劑量呈線性關系，生物利用度能達到100％，給藥0.6～1.3h血藥濃度達到峰值（C_max）。每天給藥兩次可在兩天后達到穩態血藥濃度，進食不影響左乙拉西坦的吸收程度，但影響其吸收速度。其主要代謝產物均不易與血漿蛋白結合（<10%），代謝率極低，大部分以原形從尿液中排出（大約93%在48h內排泄）。

左乙拉西坦最初由比利時聯合化工企業有限公司（UCB?Pharma,?Inc.）研制；2000年在美國以普通片劑上市，用于成人部分性癲癇發作；2005年美國FDA批準了用于4歲及以上兒童部分性癲癇發作的普通片劑和口服液；2008年美國FDA批準了左乙拉西坦緩釋片劑。我國于2006年批準進口商品名為開普蘭的左乙拉西坦普通片劑，但該左乙拉西坦普通片劑臨床使用的主要副作用有嗜睡、乏力、頭暈、協調困難和行為失常等，這些副作用與藥物血漿濃度成正相關。

發明內容

本發明的目的之一為了解決上述的因服用左乙拉西坦普通片劑而導致血藥濃度波動大，從而引起的嗜睡、乏力、頭暈、協調困難和行為失常等較大毒副作用,以及提高部分性癲癇發作患者的依從性而提供一種左乙拉西坦生物黏附緩釋片。

本發明的目的之二是提供上述的一種左乙拉西坦生物黏附緩釋片的制備方法。

本發明的技術方案

一種左乙拉西坦生物黏附緩釋片，按重量百分比計算，其組成及含量如下：

左乙拉西坦??????????50-68%

緩釋骨架材料????????20-41.5%

生物黏附材料????????6-12%

潤滑劑??????????????0.7-1.1%

助流劑??????????????0.5-0.7%

粘合劑??????????????0-0.1%

所述的緩釋骨架材料包括但不限于羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯、海藻酸鈉、黃原膠、殼聚糖、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素、羥甲基纖維素中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為羥丙基甲基纖維素；該緩釋骨架材料可以增加高粘度親水性聚合物水溶液的粘度，從而能更有效地控制在水中溶解度很大的左乙拉西坦的釋放速度；

所述的生物黏附材料為明膠，羧甲基纖維素鈉，卡波姆，交聯聚維酮，淀粉，植物凝集素中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為卡波姆；該生物黏附材料具有一定的緩釋性能，通過與緩釋骨架材料的結合，共同調節左乙拉西坦的釋放速度，起到更好的防止突釋的效果；

所述的粘合劑為水、不同體積分數的乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或其他纖維素類中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為濃度5%的羥丙基纖維素水溶液；

其中所述的不同體積分數的乙醇為50%、70%或90%的乙醇水溶液；

所述的潤滑劑可選用硬脂酸鎂、聚乙二醇類、滑石粉、月桂醇硫酸鎂、氫化植物油中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為硬脂酸鎂；