[發明專利]一種半合成制備木犀草素的新工藝

無效

• 申請號: 201310021325.3
• 申請日: 2013-01-21
• 公開（公告）號: CN103145670A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 李玉山
• 申請（專利權）人: 李玉山
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種半合成制備木犀草素的新工藝。

背景技術

木犀草素在自然界因最初是從木犀草科(Resedaceae)木犀草屬草本植物木犀草(ResedaodorataL.)的葉、莖、枝中分離出而得名。主要從豆科植物落花生(Arachis?hypogata?L.)果實的外殼，唇形科植物筋骨草(Ajuga?decumbens?Thunb.)，龍膽科植物濕生萹蓄(Gentianopsis?palucisa(Munro)Ma)，敗醬科植物黑水纈草(Valeriana?amurensis?P.Smirn.)地上部分以及忍冬科植物忍冬(Lonicera?japonica?Thunb.)等。木犀草素具有以下藥理作用：1)抗炎木犀草素的抗炎活性與抑制一氧化氮和其他炎性細胞因子的產生，以及抑制酪氨酸的磷酸化和核轉錄因子介導的基因表達有關。2)抑菌木犀草素可抑制葡萄球菌、金葡球菌、大腸桿菌、單純皰疹、枯草桿菌、卡地、白色念珠、傷寒、痢疾等菌及脊髓灰質炎、柯薩奇B3病毒、艾滋病病毒HIV-1、H.suis病毒；3)增強免疫可促進抗體生成量，對脾臟T淋巴細胞增殖反應均有促進作用，對B淋巴細胞有免疫增強作用；4)解痙作用木犀草素能明顯抑制平滑肌過敏性收縮，亦可抑制輸精管收縮；5)抗腫瘤木犀草素對腹水癌細胞體、前列腺和乳腺癌細胞均有抑制作用，可以顯著降低結腸癌的發生率，抑制卵巢癌細胞的侵襲運動能力；6)抗過敏木犀草素可抑制免疫球蛋白產生的變態反應遞質，其作用可能與抑制Ca²⁺內流和蛋白激酶易位活化有關；7)抗炎癥性脫髓鞘疾病木犀草素可保護膠質細胞，抑制巨噬細胞對髓鞘的吞噬作用；8)抗纖維化木犀草素可抑制肝星狀細胞的增殖和膠原合成，降低肝纖維化程度，并可改善肺纖維化組織病變，抑制人肺纖維細胞的增殖，促進其凋亡；9)抗生育與激素作用木犀草素口服后能增加子宮的重量、直徑、子宮內膜的厚度，具有雌激素樣作用；10)對血管的作用可增加冠狀動脈血流量，增強毛細血管的作用，降低血膽固醇，抑制腫瘤生長和血管形成，具有動脈舒張作用。木犀草素可用于以下中成藥：獨一味膠囊；脈舒膠囊；小春花口服液。

目前制備木犀草素有四種方法：1)植物提取：從含有木犀草素的植物菊花葉或花生殼中提取。藥材加入有機溶劑回流提取，提取液減壓濃縮后萃取脫脂，脫脂水液以大孔吸附樹脂吸附，用水洗滌至流出液無色后，以乙醇洗脫，減壓濃縮，重結晶，真空干燥，得到木犀草素純品，產量不高，工藝繁瑣。2)全合成：間苯三酚與3，4-二甲氧基苯甲酰乙酸乙酯在高溫140～160℃，真空(1330Pa)下回流2小時，稍冷后加入二苯醚再繼續反應4～5小時脫醇脫水，冷卻后抽濾，加入95％乙醇得到中間體3′，4′-二甲氧基-5，7-二羥基黃酮。3′，4′-二甲氧基-5，7-二羥基黃酮加入催化劑無水吡啶，100℃下再加入催化劑三氯化鋁，160～180℃反應3～5小時脫去3′，4′號位上的兩個甲基，反應物放入水中進行水解，冷卻得到木犀草素粗品，粗品洗滌、重結晶后得到木犀草素純品。該法收率低。3)生物合成：LeonardE等建立了一個由肉桂酸-4-羥化酶、輔酶A連接酶、查耳酮合成酶、苯基丙乙烯酮異構酶等構成的4步重組黃烷酮的途徑。將黃酮合成酶引入黃烷酮重組酵母菌株內，可將多種酚丙醇酸類前體轉化為黃酮分子，該法比較復雜，至今還未產業化。4)半合成：脫氫反應，橙皮苷在碘/吡啶、碘/二甲基亞砜/硫酸等體系下脫氫，反應溫度50～120℃，反應時間5～16小時，析出物水洗后堿液溶解，再加入甲醇并調節pH至酸性，析出物抽濾、洗滌、干燥后得到地奧司明。水解脫糖苷反應，地奧司明在甲醇/鹽酸，乙二醇/硫酸，乙二醇/鹽酸，乙醇/鹽酸，甲醇/硫酸等水解體系下水解脫糖苷，反應溫度50～120℃，反應時間1～5小時，冷卻析出物，經有機溶劑重結晶得到香葉木素。脫甲基反應，香葉木素在氫溴酸、氫溴酸/乙酸酐、氫碘酸/乙酸酐等脫甲基試劑體系下脫甲基，反應溫度70～120℃，反應時間5～12小時，冷卻析出的黃色產物抽濾后洗滌至中性，低溫干燥得到木犀草素粗品，有機溶劑重結晶后得到淺黃色木犀草素純品。以橙皮苷為原料，經水解，脫氫，脫甲基三步反應得到木犀草素。該法原料易得，收率高，最易實現產業化。

本發明以橙皮苷為原料，經水解，脫甲基，脫氫三步反應得到木犀草素。較過去橙皮苷先脫氫再水解而言，該法用碘量大幅降低，生產成本很低，同時也提供了一種圣草酚的制備技術。

發明內容

第一??橙皮素的制備：橙皮苷以酸性乙醇溶液加熱水解，加入活性炭脫色，趁熱過濾，濾液濃縮，濃縮液加水沉淀，壓濾，水洗，干燥，得到橙皮素。