[發(fā)明專利]E-3,4-二羥苯乙烯基亞砜類化合物的制備方法及其作為神經(jīng)保護藥物的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310017220.0
• 申請日: 2013-01-18
• 公開（公告）號: CN103936637A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉俊義;寧顯玲;張志麗;郭瑩;王孝偉;田超
• 申請（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)
• 主分類號: C07C315/04
• 分類號: C07C315/04;C07C317/18;A61K31/10;A61K31/222;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/00;A61P9/10
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技術(shù)領(lǐng)域

本專利涉及E-3，4-二羥苯乙烯基亞砜類化合物在制備神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)保護性藥物中的用途，同時還涉及此類化合物的制備方法。?

背景技術(shù)

神經(jīng)退行性疾病是一類慢性、進行性神經(jīng)疾病。該類疾病主要包括阿茲海默病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病、多發(fā)性硬化癥、小腦萎縮癥、不同類型脊髓小腦共濟失調(diào)、脊髓性肌萎縮癥、原發(fā)性側(cè)索硬化等。近年來，神經(jīng)退行性疾病發(fā)病人數(shù)日益增多，例如，阿茲海默病癥在我國患病率達2％～5％，且每年新發(fā)病達1％。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)退行性疾病是由多種不同原因造成的，包括神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞不能提供充分的營養(yǎng)、谷氨酸受體活性過高、活性氧水平過高、線粒體能量產(chǎn)生減少、炎癥、病毒感染以及細胞核或線粒體DNA突變等，它們之間相互影響，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能失調(diào)和細胞死亡。由于作用機制復(fù)雜多樣，至今尚無有效成熟的方法和藥物防治該疾病。因此有必要尋找治療此類疾病高效且多靶點的藥物。?

咖啡酸苯乙酯(CAPE)，一種從天然蜂膠中提取的天然產(chǎn)物，具有多種生物活性，如抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗菌、抗動脈粥樣硬化以及抗HIV-1整合酶等(Chen?Y.，Wang?S.，et?al.Anti-cancer?drugs.2001，12(2)，143-149)。最近，研究發(fā)現(xiàn)咖啡酸苯乙酯可以通過阻斷神經(jīng)退行性損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護作用(Wei?X，Ma?Z.，F(xiàn)ontanilla?CV.，et?al.Neuroscience.2008，155(4)，1098-1105)。由于咖啡酸苯乙酯不易透過血腦屏障，且在體內(nèi)代謝速度快(Nicola?C.，Luana?K.，et?al.Joural?of?Agricultrual?and?Food?Chemistry.2007，55，3398-3407)，因此神經(jīng)保護活性受到一定的限制。發(fā)明人以咖啡酸苯乙酯為先導(dǎo)化合物，根據(jù)生物電子等排原理和氫鍵作用理論等設(shè)計了一類新型化合物，更易通過血腦屏障，穩(wěn)定性更強，從而大大提高神經(jīng)保護活性。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種E-3，4-二羥苯乙烯基亞砜類化合物在神經(jīng)退行性疾病藥物的應(yīng)用，及此類化合物的制備方法。?

針對咖啡酸苯乙酯不易透過血腦屏障，且在體內(nèi)代謝速度快的缺點，我們對其進行結(jié)構(gòu)修飾，使新化合物更易透過血腦屏障，穩(wěn)定性更強，從而提高神經(jīng)保護活性。將酯基團改進為亞砜基團，原因在于α，β-不飽和亞砜基團存在于多個神經(jīng)保護靶點藥物(Caspase3抑制劑、NMDA受體拮抗劑和支鏈轉(zhuǎn)氨酶抑制劑)的母核結(jié)構(gòu)中，因此α，β-不飽和亞砜基團在神經(jīng)保護活性方面起著至關(guān)重要的作用，另外，亞砜基團可以降低代謝速度、增強穩(wěn)定性；將酚羥基進行選擇性保護，可以增加脂溶性，從而增強透過血腦屏障能力。本發(fā)明進一步涉及化合物透過血腦屏障能力評價。?

本發(fā)明人通過體外抗氧化能力評價及細胞水平的神經(jīng)保護活性評價發(fā)現(xiàn)，通式I化合物能夠通過清除自由基活性評價、抑制一氧化氮生成模型評價、抑制H₂O₂誘導(dǎo)細胞損傷模型評價、抑制6-OHDA誘導(dǎo)細胞損傷模型評價等體現(xiàn)神經(jīng)保護作用，其活性明顯強于先導(dǎo)化合物咖啡酸苯乙酯(CAPE)。因此本發(fā)明通式I化合物可用于神經(jīng)保護作用的藥物，治療阿茲海默病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病、多發(fā)性硬化癥、小腦萎縮癥、不同類型脊髓小腦共濟失調(diào)、脊髓性肌萎縮癥、腦缺血、原發(fā)性側(cè)索硬化等。?

根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，本發(fā)明涉及通式I類衍生物：?

通式I?