[發(fā)明專利]E-3,4-二羥苯乙烯基亞砜類化合物的制備方法及其作為神經(jīng)保護藥物的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310017220.0
• 申請日: 2013-01-18
• 公開（公告）號: CN103936637A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉俊義;寧顯玲;張志麗;郭瑩;王孝偉;田超
• 申請（專利權(quán)）人: 北京大學
• 主分類號: C07C315/04
• 分類號: C07C315/04;C07C317/18;A61K31/10;A61K31/222;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/00;A61P9/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.通式I化合物?

通式I?

其中，?

R為H，或任選地被1-4個選自溴、氯、氟、碘或1-4個碳飽和烷基、不飽和烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷氧酰基、烯氧基、芳氧基、羧基、氨基、羥基、氰基、巰基或硝基的取代基取代；?

R’為H或羥基保護基，所述羥基保護基通常指一步或多步反應(yīng)中具有保護羥基功能的官能團，可為選自取代甲酰基、取代乙酰基、取代丙酰基、取代丁酰基、取代苯甲酰基、取代苯乙酰基、取代苯丙酰基、取代苯丁酰基、取代氨基甲酰基、對甲苯磺酰基、新戊酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、甲基、甲氧基甲基、芐氧基甲基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基、甲硫基甲基、苯硫基甲基、疊氮甲基、氰甲基、2，2-二氯-1，1-二氟乙基、四氫吡喃基、1-乙氧基乙基、苯甲酰甲基、環(huán)丙基甲基、炔丙基、異丙基、環(huán)己基、叔丁基、芐基、三甲基硅基、叔丁基二甲氧基硅基、叔丁基二苯基硅基、三異丙基硅基、亞甲基縮醛、二苯亞甲基縮酮、二甲亞甲基縮酮、環(huán)己亞基縮酮；?

n＝1-5個飽和或不飽和碳鏈。?

2.權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其具體化合物為：E-2-(3，4-二羥基苯基)乙烯基芐基亞砜、E-2-(3，4-二羥基苯基)乙烯基-4-氯芐基亞砜、E-2-(3，4-二羥基苯基)乙烯基-4-叔丁基芐基亞砜、E-2-(3，4-二羥基苯基)乙烯基-4-三氟甲基芐基亞砜、E-2-(3，4-二羥基苯基)乙烯基-4-甲氧基芐基亞砜、E-2-(3，4-二羥基苯基)乙烯基苯乙基亞砜、E-2-(3，4-二羥基苯基)乙烯基苯丙基亞砜、E-2-(3，4-二羥基苯基)乙烯基苯丁基亞砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基芐基亞砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基-4-氯芐基亞砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基-4-叔丁基芐基亞砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基-4-三氟甲基芐基亞砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基-4-甲氧基芐基亞砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基苯乙基亞砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基苯丙基亞砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基苯丁基亞砜。?

3.合成權(quán)利要求1和2所述的化合物可按照以下合成路線制備，通過下列反應(yīng)式將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容；?

4.權(quán)利要求3所述的制備方法，以溴代烷為起始原料，與巰基乙酸在堿催化下反應(yīng)生成硫醚(1a-1h)，硫醚(1a-1h)用H₂O₂氧化選擇性生成含有活潑亞甲基的亞砜化合物(2a-2h)，亞砜化合物(2a-2h)與3，4-二羥基苯甲醛在吡咯烷和醋酸催化下生成帶有酚羥基的單一構(gòu)型的反式α，β-不飽和亞砜類化合物(3a-3h)，最后以堿為催化劑，與酸酐或酰氯反應(yīng)生成酚羥基被保護的單一構(gòu)型的反式目標產(chǎn)物(4a-4h)。?

5.根據(jù)權(quán)利要求3和4的制備方法，硫醚(1a-1h)制備為亞砜化合物(2a-2h)用醇類作為溶劑；優(yōu)選的，所述醇為甲醇。?

6.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物以及至少一種可藥用載體。?

7.權(quán)利要求1-3所述化合物在制備神經(jīng)保護劑藥物中的用途。?

8.權(quán)利要求7所述的用途，其中所述神經(jīng)保護藥物為用于治療阿茲海默病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病、多發(fā)性硬化癥、小腦萎縮癥、不同類型脊髓小腦共濟失調(diào)、脊髓性肌萎縮癥、腦缺血、原發(fā)性側(cè)索硬化的藥物。?