[發明專利]一種抗艾滋病化合物蘆丁磺酸鈉的合成工藝

有效

• 申請號: 201310012767.1
• 申請日: 2013-01-14
• 公開（公告）號: CN103145781A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 李玉山
• 申請（專利權）人: 李玉山
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種抗艾滋病化合物蘆丁磺酸鈉的合成工藝

背景技術

蘆丁是一種源于植物的黃酮醇雙糖苷類化合物，經過硫酸酯化后成為蘆丁磺酸鈉(SRS)，研究顯示其有抗HIV活性。目前，全球還沒有一個殺微生物劑上市，已進入三期臨床試驗的化合物有5種，蘆丁磺酸鈉(sodium?rutin?sulfate，SRS)就是其中之一。其結構式如下：

性傳播是HIV感染的最主要途徑，艾滋病嚴重危害人類健康，開發抗艾滋病病毒的藥物，可以減輕HIV/AIDS的發病率和死亡率。目前，全球90％的感染者是通過性傳播而感染上HIV病毒的，其中女性感染者比例呈逐漸增加的趨勢。2005年，我國的HIV新感染者中，有49.8％是通過性傳播感染的。因此，研究HIV性傳播的分子細胞機理，尋找新的阻斷HIV性傳播的新技術，已成為艾滋病防治的最重要的研究課題之一。國際社會對于開發一種殺微生物劑十分重視，該制劑由女性自己控制使用，已把它看成與艾滋病疫苗研究同等重要的課題。在過去的15年里，殺微生物劑的研究和開發取得了顯著的進展，已有30多種化合物或制劑進入臨床前或臨床研究階段，但是，面對“聰明的病毒”，人類的武器庫顯然還很單薄，還需要不斷的研究新的化合物以滿足需要。但由于蘆丁磺酸鈉口服生物利用度很低，靜脈注射后血藥濃度的半衰期較短，不宜作為長期口服用藥，但很適合作殺微生物劑的要求。陶劍對SRS能否作為新型殺微生物劑，進行了抗HIV和HSV活性，作用機制和安全性的體外評價，研究發現，SRS具有良好的抗HIV-1活性，未硫酸酯化的蘆丁沒有抗HIV活性。SRS在病毒感染細胞后2小時內加入時，才具有阻斷病毒感染宿主細胞的活性；SRS可以阻斷慢性感染的H9細胞和未感染的C8166細胞融合；以SRS分別預處理病毒或細胞，實驗結果表明，SRS對病毒預處理后，病毒失去感染細胞的能力；而以SRS預處理宿主細胞后，則不能阻斷病毒感染細胞。這些實驗的結果表明，SRS是通過與病毒表面糖蛋白的作用來阻止病毒感染宿主細胞的。此外，研究結果還顯示SRS對病毒的逆轉錄酶和蛋白水解酶活性無影響。以MTT法測定了SRS對人生殖道上皮來源的細胞系ME180和HeLa細胞以及原代培養的包皮成纖維細胞的毒性，其對細胞的50％增殖抑制濃度(CC_(50))都大于3.0mM。對正常女性陰道分離的乳酸桿菌的最小抑菌濃度(MIC)大于3.0mM。這些實驗結果表明，SRS具有良好的抗病毒活性，對生殖道細胞的毒性很低，不影響女性陰道的優勢正常菌群，是具有較好開發前景的殺微生物劑候選化合物。

目前，關于蘆丁磺酸鈉的合成工藝還未見報道。本發明通過從槐樹植物的槐米中提取的蘆丁，經兩種方法合成了蘆丁磺酸鈉。

發明內容

精制蘆丁中加入冰醋酸，再加醋酸酐攪拌均勻后，在低溫下滴加濃硫酸和冰醋酸的混合液，攪拌反應，反應完全后將反應液傾入飽和氯化鈉溶液中，沉淀，過濾，干燥，得到蘆丁磺酸鈉粗品。粗品以99％甲醇溶解，加入液堿調pH值中性，過濾，濾液加入活性炭脫色，過濾，濃縮，結晶，過濾，干燥，得到蘆丁磺酸鈉精品。

精制蘆丁以氯化亞砜溶解，冰水浴下加入氯磺酸，反應完全后，在反應液中加入液堿調pH值中性，以正丁醇萃取，濃縮，結晶，過濾，干燥，得到蘆丁磺酸鈉粗品。粗品以99％甲醇溶解，過濾，加入活性炭脫色，過濾，濃縮，結晶，過濾，干燥，得到蘆丁磺酸鈉精品。

具體實施方式

方式一：稱取50g精制蘆丁置于500mL三口瓶中，加入100～150mL冰醋酸，加入200～240mL醋酸酐，在10℃下滴加濃硫酸和冰醋酸的混合液(1∶1)120～150mL，攪拌反應2～3h，將反應液倒入500mL飽和氯化鈉溶液中，充分攪拌，放置1h，沉淀過濾后，在50～60℃下干燥8～12h。得到粗品蘆丁磺酸鈉。將粗品以99％的甲醇溶解后加入液堿調pH6.5～7.0，過濾，濾液加入3～5g活性炭微沸下保溫20min，過濾，濾液減壓濃縮掉70％甲醇后，結晶24h，過濾，干燥，得到精品蘆丁磺酸鈉54.8g。

方式二：稱取20g精制蘆丁置于200mL三口瓶中，加入氯化亞砜80～120mL，置于冰水浴中，保持溫度在0～2℃，攪拌下加入氯磺酸30～50mL，加完后，攪拌反應1～2h，反應完成后以液堿調pH值中性，以200mL，150mL，150mL正丁醇萃取3次，合并正丁醇液，減壓濃縮，在10～15℃結晶12～24h，過濾，干燥，得到蘆丁磺酸鈉粗品。粗品以240～300mL99％甲醇溶解，過濾，濾液中加入活性炭2g，微沸下保溫20min，過濾，濾液減壓濃縮掉70％甲醇后，結晶24h，過濾，干燥，得到精品蘆丁磺酸鈉18.2g。