[發明專利]1,1-二苯基環丙烷衍生物的合成方法

無效

• 申請號: 201310012246.6
• 申請日: 2013-01-14
• 公開（公告）號: CN103044211A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 趙桂龍;魏群超;王玉麗;徐為人;鄒美香;湯立達
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07C41/24
• 分類號: C07C41/24;C07C43/225;C07C319/20;C07C323/19
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含1，1-二苯基環丙烷結構的化合物的制備方法。

背景技術

全球糖尿病患者目前大約有1.7億左右，其中約絕大多數為II型(即非胰島素依賴型)糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有二甲雙胍類、磺酰脲類、胰島素類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑類和二肽基肽酶-IV抑制劑類藥物，這些藥物具有良好的治療效果，但長期治療存在安全性問題，如：肝毒性，部分藥物尚有體重增加等諸多問題。

2型鈉葡萄糖共轉運子(SGLT2)是近年來發現的治療糖尿病的新靶點。SGLT2主要分布在腎臟近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并將其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能夠降低血液中葡萄糖濃度，這個方法從以往不同的途徑降低了血糖水平。當SGLT2功能受阻時，尿液中將分泌更多的葡萄糖，這將有助于糖尿病患者保持正確的血糖水平。由于SGLT2抑制劑不介入葡萄糖代謝，它可以作為血糖控制主流方法的補充手段。

專利CN201110056438.8公開了如下一類含有環丙烷結構的C-糖苷類SGLT2抑制劑，

其中，

R¹選自H，F，Cl，Br，I,OR³，SR⁴，OCF₃，CF₃，CHF₂，CH₂F，C₁-C₃的烷基，含3-5個碳原子的環烷基，其中R³和R⁴獨立選自C₁-C₃的烷基；

R²選自C₁-C₃的烷基、環丙基和OR⁵，其中R⁵選自C₁-C₃的烷基和環丙基。

而且，上述專利還公開了化合物I的制備方法(如下所示，并可參見該申請的實施例1)，

上述制備化合物I的方法還是有不少缺點，譬如：由化合物VIII到化合物IX的反應速度較緩慢、轉化率不理想，反應所用試劑Et₂Zn和CH₂I₂相對底物VIII的比例過高造成化合物I的合成成本較高，等等。

CN201210092416.1公開了一種方法，旨在解決上述VIII到化合物IX制備過程中反應速度較緩慢、轉化率不理想的困難。但是該改進的路線仍然使用了價格昂貴的Et₂Zn和CH₂I₂等試劑。本發明的目的就是提供一種實現化合物VIII到IX的更為便宜的路線，來克服上述缺點。

其中，

R¹選自H，F，Cl，Br，I,OR³，SR⁴，OCF₃，CF₃，CHF₂，CH₂F，C₁-C₃的烷基，含3-5個碳原子的環烷基，其中R³和R⁴獨立選自C₁-C₃的烷基；

R²選自C₁-C₃的烷基、環丙基和OR⁵，其中R⁵選自C₁-C₃的烷基和環丙基。

發明內容

本發明的目的就在于提供一條更加優異的由化合物VIII轉化為化合物IX的合成路線，從而大幅度降低由VIII到IX的合成成本。

經過深入研究，本發明的發明人提出了在由VIII到IX的轉化過程中使用一種新的路線。該路線為一個兩步反應的路線，首先在兩相反應體系中，使用相轉移催化劑和堿，由化合物VIII制備得到化合物XVI；化合物XVI使用還原條件將偕二氯還原為偕二氫轉化為IX；

所述相轉移催化劑選自芐基三乙基溴化銨或四丁基溴化銨。

所述堿選自NaOH或KOH。

所述還原試劑選自LiAlH₄或金屬鈉。