[發(fā)明專利]一類塞克硝唑衍生物及其制備方法與抗菌活性

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310008104.2
• 申請日: 2013-01-09
• 公開（公告）號: CN103910680A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱海亮;文晴;王忠長;段勇濤
• 申請（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號: C07D233/94
• 分類號: C07D233/94;A61K31/4164;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類新型的塞克硝唑衍生物及其制備方法與作為抗菌藥物的用途。

背景技術(shù)

細(xì)菌感染性疾病一直嚴(yán)重威脅著人類的生存與發(fā)展。進(jìn)入20世紀(jì)80年代，越來越多的細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，變得愈加難以對付。控制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和擴(kuò)散主要包括2個(gè)方面：正確的使用抗菌藥物；研制和開發(fā)新型抗感染藥物。

塞克硝唑片是一種5-硝基咪唑類抗原蟲和厭氧菌藥物，作用于原蟲或厭氧菌的生長期，破壞DNA鏈或抑制DNA的合成，導(dǎo)致原蟲和厭氧菌死亡。查爾酮不僅是一種重要的有機(jī)合成中間體，還具有多種藥理作用。由于其分子結(jié)構(gòu)具有較大的柔性，能與不同的受體結(jié)合，因此具有廣泛的生物活性。由于其顯著的生物藥理活性及獨(dú)特的可塑性結(jié)構(gòu)，近年來引起了化學(xué)工作者的研究興趣。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，許多查爾酮化合物具有抗蟯蟲、抗腫瘤、抑制和清除氧自由基、抗菌、抗病毒、抗?jié)兒徒獐d等生物活性。

本文中，我們合成了不同取代基的塞克硝唑查爾酮衍生物，通過不同取代醛基親核加成、還原修飾塞克硝唑，形成了一系列的未經(jīng)報(bào)道的新化合物。這些新化合物，可能體現(xiàn)出塞克硝唑和查爾酮在抗菌作用上的協(xié)同性。我們測試了這批化合物的生物活性，并發(fā)現(xiàn)其對大腸桿菌(Escherichia?coli)，銅綠假單胞菌(Pseudomonas?aeruginosa)，蘇云金桿菌(Bacillus?thuringiensis)和枯草芽孢桿菌(Bacillus?subtilis)具有良好的抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類新型的塞克硝唑衍生物及其制備方法與用途。本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一類新型的塞克硝唑衍生物，它具有如下通式：

式中R為：

一類上述的塞克硝唑衍生物的制法，它由下列步驟組成：

步驟.在攪拌下依次將塞克硝唑、有機(jī)溶劑、醛、無機(jī)鹽溶液按一定比例加入到反應(yīng)容器中，在一定的溫度下反應(yīng)一段時(shí)間(TLC監(jiān)測反應(yīng))，在反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)物中加適量的水或直接過濾得粗產(chǎn)品，粗品經(jīng)柱層析或采用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑重結(jié)晶提純得目標(biāo)化合物.

具體實(shí)施方式：

通過以下實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不受這些實(shí)施例的任何限制。

實(shí)施例一：1-(5-硝基-2-苯乙烯-1氫-咪唑)丙烷-2-醇

在攪拌下依次將塞克硝唑(1.9g，10mmol)、DMSO(10mL)、苯甲醛(1.1g，10mmol)、甲醇鈉的甲醇溶液(0.8g，15mmol)加入到250mL圓底燒瓶中，恒溫35℃攪拌反應(yīng)3.5小時(shí)后(TLC跟蹤反應(yīng)；展開劑：V_氯甲烷∶V_乙酸乙酯＝2∶1)，將反應(yīng)液倒入蒸餾水(300mL)中，過濾得粗品，將得到的粗品溶于無水乙醇重結(jié)晶提純得到淡黃色目標(biāo)化合物。產(chǎn)率76.1％，m.p.77-78℃；¹H?NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：8.21(s，1H，CH)，7.80～7.75(m，3H，ArH，CH)，7.47～7.35(m，4H，ArH)，5.02(d，J＝5.4Hz，1H，OH)，4.58～4.39(m，2H，CH₂)，3.89～3.87(m，2H，CH)，1.16(d，J＝6.3Hz，H，CH₃).ESI-MS：273.20[M+H]⁺.Anal.Calcd?for?C₁₄H₁₅N₃O₃：C，61.53；H，5.53；N，15.38；O，17.56％.

實(shí)施例二：1-(2-(2-氟苯乙烯)-5-硝基-1氫-咪唑)丙烷-2-醇