[發明專利]一種5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法

無效

• 申請號: 201310004387.3
• 申請日: 2013-01-07
• 公開（公告）號: CN103833724A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 王磊;鐘靜芬;韓強;時惠麟
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D333/38
• 分類號: C07D333/38
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

技術領域

本發明涉及利伐沙班的一種關鍵中間體5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法技術領域。

背景技術

利伐沙班是噁唑烷酮類化合物，化學名為5-氯-N-（{（5S）-2-氧代-3-[4-（3-氧代-4-嗎啉基）苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基）-2-噻吩甲酰胺，其結構為下式（I）。利伐沙班用作凝血因子Xa的直接抑制劑，并且可用作預防和/或治療血栓栓塞病癥的藥物，特別是用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成（VTE）；用于非瓣膜性房顫患者，以降低其卒中和全身性栓塞；治療急性冠狀動脈事件，特別是不定性狹心癥。

5-氯噻吩-2-甲酰氯(Ⅲ)是合成利伐沙班的關鍵中間體，多篇文獻中均報道了這種方法，合成路線如下所示

現有技術中有多篇文獻均公開了利用5-氯噻吩-2-羧酸(Ⅱ)為起始原料制備5-氯噻吩-2-甲酰氯(Ⅲ)。比如CN1906191B中公開了將5-氯噻吩-2-羧酸懸浮在甲苯中，加熱到75-80℃，在這一溫度下，滴加二氯亞砜，再回流的溫度下攪拌，直至氣體發生停止，冷卻后，減壓蒸餾除去氯化亞砜，得到甲苯中濃度大約30%的5-氯噻吩-2-甲酰氯溶液。比如US2008051578A1和US201134453中公開采用二氯甲烷為溶劑，在N,N’-二甲基甲酰胺的催化下，5-氯噻吩-2-羧酸與過量的氯化亞砜或草酰氯回流16小時，反應完畢后，真空旋蒸，得到的5-氯噻吩-2-甲酰氯不經純化可以直接投入下一步反應。比如US6906063?B2中公開以乙酸乙酯為溶劑，在N,N’-二甲基甲酰胺的催化下，5-氯噻吩-2-羧酸與草酰氯在0℃下反應2小時，反應完畢后，真空旋蒸，得到的5-氯噻吩-2-甲酰氯粗品。

現有技術的方法均采用了氯化亞砜或草酰氯作為氯代試劑制備關鍵中間體5-氯噻吩-2-甲酰氯。氯化亞砜作為氯代試劑的反應經典，也比較完全；但氯化亞砜對設備的腐蝕比較嚴重，工業尾氣中含有大量窒息性的二氧化硫，屬于國家環保嚴格控制的氣體之一，三廢處理困難。而且氯化亞砜的運輸和使用受到嚴格的控制，對反應設備密封性要求很高，生產操作安全性差。草酰氯不僅對空氣敏感，遇到潮氣會發生分解放出毒性氣體CO、CO₂和HCl。此外，草酰氯具有高毒性和腐蝕性，能嚴重刺激眼睛、皮膚和呼吸道。盛放草酰氯的試劑瓶必須在陰涼、干燥的環境下保存，并嚴格密封。

發明內容

本發明的目的就是針對現有技術中存在的不足，提供一種安全可靠、生產成本低，基本無三廢產生、適合于工業化生產的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法，以此來制備利伐沙班。

為達上述目的，本發明采取的技術方案如下：

5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法，該方法是以5-氯噻吩-2-羧酸為原料，與氯代試劑在有機胺的催化作用下反應得到目標產物Ⅲ：

所述的氯代試劑為三光氣或雙光氣。優選三光氣。

所述的三光氣是指二（三氯甲基）碳酸酯，雙光氣是指氯甲酸三氯甲酯。

上述5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法，優選的操作步驟是：先將有機胺催化劑加入到原料5-氯噻吩-2-羧酸（Ⅱ）的有機溶劑內中，然后加入氯代試劑的有機溶劑，反應完全，得到油狀的5-氯噻吩-2-甲酰氯。反應溫度優選在0～50℃，進一步優選的滴加溫度在室溫；反應時間1～40小時，優選在10～30小時。

上述5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法，所用的有機胺為二乙胺、三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基甲酰胺或4-二甲氨基吡啶等堿性有機物，優選三乙胺或吡啶。有機胺的加入量為催化量。

上述5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法，進一步控制反應物料投料摩爾比為原料（Ⅱ）：三光氣:有機胺為1:（0.4～3）:（0.5～1），優選的摩爾比為1:（0.6～1.2）:（0.8～1）。

上述5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法，所用的溶劑可以為鹵化試劑，如二氯甲烷，三氯甲烷等；酯類溶劑，如乙酸乙酯，乙酸異丙酯等；碳氫化合物，如正己烷，苯，甲苯，環己烷等；醚類試劑如四氫呋喃，1,4-二氧六環等；優選的有機溶劑為二氯甲烷。原料（Ⅱ）的有機溶劑與氯代試劑的有機溶劑最好用同一種溶劑，有機溶劑用量為溶質的溶解量。

本發明上述方法制備的5-氯噻吩-2-甲酰氯作為中間體來制備利伐沙班，步驟如下：