[發(fā)明專利]鹽酸普拉克索片劑藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310003136.3
• 申請日: 2013-01-04
• 公開（公告）號(hào): CN103040781A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李閱東;唐建飛;沈如杰;何海珍;劉玉艷;趙福斌
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K31/428;A61K47/38;A61K47/26;A61P25/16
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備普拉克索二鹽酸鹽(pramipexole?dihydrochloride)片劑以及它的制備方法。具體地，本發(fā)明涉及一種制備普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法，其中所述的片劑呈現(xiàn)高儲(chǔ)存穩(wěn)定性。

背景技術(shù)

普拉克索為一種已知的多巴胺D2受體激動(dòng)劑。其在結(jié)構(gòu)上不同于源自麥角堿的藥物(例如，溴麥角環(huán)肽(bromocriptine)或培高利特(pergolide))。其在藥理學(xué)上亦為獨(dú)特的，其為完全激動(dòng)劑且對多巴胺受體的多巴胺D2家族具有受體選擇性。普拉克索最初公開于美國專利第4,731,374號(hào)、第4,843,086號(hào)及第4,886,812號(hào)中，所有這些專利引入作為參考。

在化學(xué)上將普拉克索命名為(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑，分子式C₁₀H₁₇N₃S，相對分子質(zhì)量211.33。化學(xué)式如下所示：

藥學(xué)上通常使用的普拉克索為其二鹽酸鹽的一水合物形式，其分子式C₁₀H₁₇N₃S·2HCl·H₂O；相對分子質(zhì)量302.27，化學(xué)式如下：

在本發(fā)明中，如未另外說明，提及的普拉克索是指分子式C₁₀H₁₇N₃S·2HCl·H₂O表示的普拉克索二鹽酸鹽一水合物。

普拉克索二鹽酸鹽單水合物為白色至灰白色、無味結(jié)晶粉末。在296℃至301℃的范圍內(nèi)發(fā)生熔化，同時(shí)伴隨分解。普拉克索為帶有一個(gè)手性中心的手性化合物。純(S)-對映異構(gòu)體是從通過在合成期間手性重結(jié)晶中間體之一的合成方法而獲得。

普拉克索二鹽酸鹽單水合物為一種高度可溶的化合物。水溶解度大于20mg/mL，并在pH2與pH7.4之間的緩沖介質(zhì)中的溶解度一般在10mg/mL以上。普拉克索二鹽酸鹽單水合物不具有吸濕性，并具有高結(jié)晶性。在研磨下，結(jié)晶變體(單水合物)不發(fā)生改變。

普拉克索速釋(IR)片劑首先在1997年于美國得到批準(zhǔn)，在隨后幾年時(shí)間內(nèi)接著在歐盟、瑞士、加拿大及南美洲以及在東歐、近東及亞洲的國家得到上市批準(zhǔn)。

在歐盟及美國，普拉克索IR片劑標(biāo)識(shí)用于與左旋多巴組合來治療早期巴金森氏病或晚期巴金森氏病的征象及癥狀。該產(chǎn)品在美國以商標(biāo)名而為人所知。指示一天服用IR片劑三次。

2005年在美國上市的普拉克索二鹽酸鹽單水合物片劑的制造方法產(chǎn)生具有相對穩(wěn)定存放期的片劑，其中在儲(chǔ)存18個(gè)月后大致95%的標(biāo)示平均量的活性成份存在于片劑中。

此外，已上市普拉克索片劑例如片具有較寬的劑量規(guī)格，例如包括0.125mg/片、0.25mg/片、0.5mg/片、0.75mg/片、1mg/片、1.25mg//片、1.5mg/片等，最低規(guī)格劑量與最高規(guī)格劑量之間相差10倍以上。由此普拉克索片劑可以針對患者的特定劑量需求，選擇使用多種單位劑量的制劑，特別是在需要?jiǎng)┝恐饾u增加的情況下是非常適合的。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員在設(shè)計(jì)不同劑量規(guī)格的藥物制劑例如片劑時(shí)，通常會(huì)使用相同的配方，特別是使用相同的物料及其配比率，只是在最終制劑成型時(shí)制成不同劑量規(guī)格的藥物。例如在制備片劑時(shí)，通常而言為保證不同規(guī)格產(chǎn)品具有相同品質(zhì)，將各種物料按固定配比進(jìn)行配料，得到壓片前的最終顆粒物之后，選用不同規(guī)格的壓片機(jī)沖-模進(jìn)行壓片，得到不同大小的片劑，并使得不同大小片劑中含有預(yù)定量的活性成分；這樣，不同規(guī)格的片劑在藥物劑量與片劑重量之間基本上呈正比。然而，對于普拉克索片劑而言，在需要設(shè)計(jì)如此寬泛的單位劑量規(guī)格的情況下，使用相同配比的配方可能會(huì)出現(xiàn)問題，例如對于0.125mg/片，其片重不宜過小，例如通常不能小于50mg/片，否則如此0.125mg/片低劑量的藥片會(huì)因壓片過程而增加片劑差異，從而造成劑量不均勻。而如果將此0.125mg/片規(guī)格的片重控制在生產(chǎn)上比較容易實(shí)現(xiàn)的80mg片重，對于1.25mg/片規(guī)格的片重而言，如果不改變配方比率，則其片重將達(dá)到800mg，這種大的片劑將可能引發(fā)一些新的制劑問題，例如患者不樂意吞咽、或者片劑本身的其它物理化學(xué)問題。

因此，本領(lǐng)域需要有制備普拉克索藥物制劑的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。

發(fā)明內(nèi)容