[發明專利]一種熊去氧膽酸的制備方法

在審

• 申請號: 201310002127.2
• 申請日: 2013-01-04
• 公開（公告）號: CN103319560A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: 楊先金;張曉奇
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域。具體涉及一種熊去氧膽酸的制備方法。?

背景技術

自從福建歸真堂藥業股份有限公司(下稱福建歸真堂)擬登陸創業板的消息，讓熊膽粉技術走進人們視線。熊膽的主要成分是牛磺熊去氧膽酸，是由熊去氧膽酸與牛磺酸結合而形成。?

熊去氧膽酸是FDA批準治療原發性膽汁性肝硬化的唯一藥物。熊去氧膽酸(UDCA)是一種親水膽酸，存在于正常人膽汁中，占人體總膽酸的3％。最初的研究表明，熊去氧膽酸具有改變膽汁酸池組成、保護肝細胞膜、調節免疫、抗氧化、增加膽汁中碳酸氫鹽等作用。最近的研究發現，應用于膽汁淤積性肝病中，熊去氧膽酸作為細胞內信號轉導因子，有促進受損肝細胞膽汁分泌功能，抑制肝細胞凋亡和細胞保護等作用。?

最早的傳統工藝是直接從熊膽汁中提取。后來發明了另一種工藝：以鵝去氧膽酸(CDCA)為原料合成UDCA。目前UDCA生產廠主要是歐美廠商。國內一般采用第一種工藝，由于野生動物越來越少，動物保護的法規也越來越嚴格，化學合成法生產熊去氧膽酸(UDCA)變得越來越迫切。該產品國外市場需求量大(日本、韓國、歐美等國需求量大，出口形勢較好，國內市場也漸漸在擴大)。?

目前，我國仍是以人工合成的熊去氧膽酸為主要成分的藥品和原料主要依賴進口。加強對熊去氧膽酸的化學制備方法的研究，提高生產工藝水平是國內企業面臨的最大技術難關。熊去氧膽酸的價格昂貴，可見其工業化生產對制備工藝的要求較高。因此，開發更為優化的制備工藝，提高我國熊去氧膽酸的生產水平對于提高國內企業的競爭力至關重要。?

發明內容

本發明的目的是克服現有的技術缺陷，提供一種高效，簡便的化學合成熊去氧膽酸的方法。工藝流程簡單、反應條件溫和、后處理簡便、成本低且環境友好。?

本發明提供一種熊去氧膽酸的制備合成方法，該方法包括如下步驟：?

1、鵝去氧膽酸在丙酮與水的混合溶液中(體積比為3∶1)溶解后，避光處理，分批加入N-溴代丁二酰亞胺(NBS)與室溫下反應，需加入亞硫酸氫鈉的水溶液來淬滅反應，旋去丙酮，在清水中析出固體，烘干；?

2、步驟1所得到的單氧化物在濃鹽酸催化下，在甲醇中回流制得單氧化甲酯，反應結束后需選擇甲醇改用二氯甲烷萃取，洗滌，干燥；?

3、步驟2所得到的單氧化甲酯，溶解在甲醇和四氫呋喃的混合溶劑(體積比為1∶2)，加入CeCl₃待全溶后，降溫至-20℃，加入NaBH₄，反應結束后需旋去溶劑改用乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥；?

4、步驟3所得到的還原產物后，在1mol/L的氫氧化鈉甲醇溶液攪拌，反應結束后需旋去甲醇改用乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥；?

5、步驟4所得到的熊去氧膽酸粗品可通過乙醇與水的混合溶劑重結晶精制。?

本發明-熊去氧膽酸物的制備方法，原料成本低，反應條件溫和，后處理簡便，成本低，宜于實現工業化生產，且產品純度高質量穩定。?

附圖說明

附圖是熊去氧膽酸的合成路線圖。?

具體實施方式

本發明中熊去氧膽酸的制備是通過如下步驟實現的：?

具體步驟為：?

(1)使用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)選擇性氧化鵝去氧膽酸C-7位上羥基。?

(2)在甲醇溶液中以濃鹽酸催化制得單氧化甲酯。?

(3)使用NaBH₄/CeCl₃體系還原羰基，以提高α/β的選擇性。?

(4)在濃度為1mol/L的氫氧化鈉甲醇溶液進行水解反應。?

本發明步驟(1)中所述的有機溶劑為丙酮與水的混合溶劑，氧化劑和鵝去氧膽酸的摩爾比最優為1∶1.6，反應溫度為25℃，反應時間為2小時。?

本發明步驟(2)中所述的有機溶劑為甲醇，也是反應原料之一，催化劑為濃鹽酸，用量為5％mol，反應溫度為回流，反應時間為6小時。?

本發明步驟(3)中所述的有機溶劑為甲醇與四氫呋喃的混合溶劑，底物與還原劑NaBH₄和配合劑CeCl₃的摩爾比最優為1∶1∶1，反應溫度為-20℃，反應時間為30分鐘。?

本發明步驟(4)中所述的有機溶劑為甲醇，氫氧化鈉需溶解在甲醇中配成濃度為1mol/L的氫氧化鈉甲醇溶液，反應溫度為25℃，反應時間為3小時。?