[發(fā)明專利]一種制備纈沙坦的新方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310001138.9
• 申請日: 2013-01-05
• 公開（公告）號: CN103012300A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發(fā)明（設計）人: 劉一超;王曉維;王秀云;王俊華
• 申請（專利權）人: 江蘇施美康藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

技術領域

本發(fā)明屬于有機和藥物合成領域，具體是抗高血壓藥物纈沙坦的制備方法。

背景技術

纈沙坦（Valsartan）是非肽類血管緊張素II受體拮抗劑（ARB），臨床上用于治療高血壓，中文名稱是：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸，結(jié)構(gòu)式如下：

美國專利US5399578A公開了纈沙坦原料藥的制備方法：N-（1-戊酰基-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]芐基]-L-纈氨酸芐酯與疊氮鈉在有機錫化合物的參與下進行環(huán)合反應，得到纈沙坦芐酯，后者經(jīng)催化氫解制備纈沙坦。

該方法使用價格昂貴、高毒性的有機錫化合物參與環(huán)合反應，最后一步需要用Pd催化氫解，不僅操作危險，生產(chǎn)成本高，而且生產(chǎn)出的纈沙坦原料藥中不可避免殘留有微量的有機錫化合物和重金屬鈀。

中國專利CN101270096A公開的方法中，改用在三乙胺鹽酸鹽代替高毒的有錫化合物參與反應，避免了產(chǎn)品中高毒性的有機錫化合物殘留，但該方法在環(huán)合過程中，產(chǎn)品消旋化明顯，且纈沙坦甲酯中間體也沒有分離純化步驟，導致最終產(chǎn)品纈沙坦需要多次重結(jié)晶，其化學純度和光學純度才能達到藥典標準，操作復雜，收率低，成本高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種制備纈沙坦的新方法，以解決現(xiàn)有工藝技術生產(chǎn)的纈沙坦化學純度低、光學純度低，需要多次重結(jié)晶才能達到藥典標準的問題。

為解決上述技術問題，本發(fā)明采用的技術方案如下：

一種制備纈沙坦的新方法，包括將N-（1-戊酰基）-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]芐基]-L-纈氨酸烷基酯與疊氮鈉在銨鹽的參與下進行環(huán)合反應制得纈沙坦甲酯，將制備纈沙坦甲酯的環(huán)合反應液與含鈉離子或鉀離子的無機堿水溶液I混合，攪拌反應成鹽，再過濾、洗滌、干燥，得到纈沙坦甲酯堿金屬鹽純品；再將纈沙坦甲酯堿金屬鹽純品與無機堿水溶液II混合加熱水解，再酸化、萃取、一次重結(jié)晶、干燥，得到纈沙坦；

其中所述的纈沙坦甲酯堿金屬鹽，結(jié)構(gòu)式如下：

纈沙坦甲酯鈉鹽??????????????纈沙坦甲酯鉀鹽。

其中，制備纈沙坦甲酯的環(huán)合反應液可以采用現(xiàn)有技術得到，參考文獻【曾遠才，纈沙坦的合成工藝研究，膠體與聚合物，第21卷第3期，2003年9月，第43頁】。

其中，所述的含鈉離子或鉀離子的無機堿水溶液I為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液或碳酸氫鉀水溶液；優(yōu)選碳酸氫鈉水溶液。

其中，纈沙坦甲酯與鈉離子或鉀離子的反應摩爾比為1:(1~3)，優(yōu)選1:(1.3~1.6)；

其中，攪拌反應成鹽條件為：溫度10~40℃，優(yōu)選15～30℃，反應時間4~6小時，優(yōu)選2~4小時。

其中，無機堿水溶液II為碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液、氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液；優(yōu)選氫氧化鈉水溶液。

其中，無機堿水溶液II中的無機堿與纈沙坦甲酯堿金屬鹽的摩爾比為1.5～5:1，優(yōu)選3:1。

其中，水解反應溫度為0～60℃，優(yōu)選25～30℃；水解反應時間為4～12小時，優(yōu)選6~8小時。

其中，所述的酸化，為用無機酸水溶液將反應液酸化到pH1~3；所述的無機酸為鹽酸、硫酸或磷酸等，優(yōu)選用鹽酸。

其中，所述的萃取，萃取劑為乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯，優(yōu)選乙酸乙酯。

其中，所述的一次重結(jié)晶條件為：粗品中加入重結(jié)晶溶劑中，對于每1g粗品，重結(jié)晶溶劑的加入體積為4~8mL，加熱到40～60℃溶解，再降溫到0～5℃結(jié)晶1～5小時，其中，所述的重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯、乙酸丙酯和二氯甲烷中的任意一種單一溶劑，或乙酸乙酯、乙酸丙酯和二氯甲烷中的任意一種溶劑與正己烷、正庚烷和石油醚中任意一種溶劑的的混合溶劑。

有益效果：本發(fā)明具有以下優(yōu)勢：

纈沙坦收率高、產(chǎn)品純度高、后處理過程簡化。

傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的纈沙坦，由于所用的纈沙坦甲酯未經(jīng)純化，其化學純度通常低于90%，光學純度通常低于95%，水解后得到的纈沙坦粗品，光學純度通常低于93%，一次重結(jié)晶后的光學純度通常在96%左右，需要至少兩次以上的重結(jié)晶，產(chǎn)品質(zhì)量才能達到藥典標準。

本發(fā)明采用纈沙坦甲酯堿金屬鹽為原料，水解后的纈沙坦粗品化學純度即大于99%，光學純度通常在97～98%，只需要一次重結(jié)晶就能達到藥典標準。