[發明專利]用于慢性疼痛緩解的跨粘膜藥物傳遞裝置

在審

• 申請號: 201280070389.6
• 申請日: 2012-12-21
• 公開（公告）號: CN104125828A
• 公開（公告）日: 2014-10-29
• 發明（設計）人: A·芬恩;N·維斯特
• 申請（專利權）人: 拜歐帝力威瑞科學有限公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

相關申請

本申請要求2011年12月21日提交的美國臨時申請61/578,755號的優先權。將該申請的全部內容引入于此以作參考。

本申請涉及1996年10月18日提交的美國臨時申請08/734,519，現為1998年9月1日授權的美國專利5,800,832號；1998年9月1日提交的美國專利申請09/144,827號，現為2000年12月12日授權的美國專利6,159,498號；2005年3月1日提交的美國專利申請11/069,089號，現為2009年8月25日授權的美國專利7,579,019號；2006年12月13日提交的美國專利申請11/639,408號；2007年9月6日提交的美國專利申請11/817,915號；2011年7月15日提交的美國專利申請13/834,306號，現為2012年4月3日授權的美國專利8,147,866號；2012年8月20日提交的美國專利申請13/590,094號，將其全部內容引入于此以作參考。

背景技術

慢性疼痛為持續超過預期的恢復時間的疼痛(如果來源于損傷)，并可從惱人的滋擾進展為深刻的痛苦。慢性疼痛可引起受折磨個體行為的顯著改變(伴有抑郁和焦慮)、日常活動的限制及藥物和醫療服務的濫用。慢性疼痛的治療是困難的，經常并不充分且關系到高經濟和心理成本。

丁丙諾啡(buprenorphine)為部分μ-阿片受體激動劑(partial?μ-opiate?receptor?agonist)、具有高親和性和緩慢解離速率的ORL1/孤啡肽(nociceptin)受體激動劑，和κ-阿片受體拮抗劑。丁丙諾啡通過肝臟，經細胞色素P450酶系統的CYP3A4同工酶而代謝為去烷基丁丙諾啡(norbuprenorphine)(通過N-脫烷基化)和其它代謝物。丁丙諾啡由于首過代謝非常高而導致口服生物利用率低。

丁丙諾啡為止痛劑，可作為0.2mg舌下片劑和作為0.3mg/ml胃腸外制劑商購獲得。丁丙諾啡還可作為舌下制劑()和作為具有納洛酮的舌下防濫用制劑()獲得。FDA于2002年批準Suboxone/Subutex作為阿片樣物質依賴的治療。舌下丁丙諾啡已用于阿片樣物質解毒和維持。

近來的非盲(open-label)研究使用舌下丁丙諾啡()來治療那些慢性阿片樣物質使用者的慢性疼痛(Malinoff等人，2005,American?Journal?of?Therapeutics?12,379-384)?；颊哂?-20mg范圍內的每日丁丙諾啡劑量(平均8mg)治療。治療從2.4個月持續到16.6個月(平均8.8個月)。文章報道稱，患者體驗到其病況的改進并且報告其痛感的降低。

然而，需要用于治療慢性疼痛而不涉及不良反應的有效方法，特別是對于那些阿片樣物質未耐受型(opioid?naive)或阿片樣物質經歷型(opioid?experienced)患者。

附圖說明

圖1為用于評價患有慢性腰背疼痛(low?back?pain)的受試者每日兩次施用BEMA丁丙諾啡的效力和安全性的臨床研究設計的示意圖。

圖2為參與評價患有慢性腰背疼痛的受試者每日兩次施用BEMA丁丙諾啡的效力和安全性的臨床研究的受試者安排的示意圖。

圖3為示出患有慢性腰背疼痛的受試者在每日兩次施用BEMA丁丙諾啡后經歷的每日疼痛強度從基線的平均變化的圖。

發明內容

本教導提供通過經由粘膜粘附性生物可蝕性藥物傳遞裝置每日兩次(或每日一次)施用低劑量丁丙諾啡來治療慢性疼痛的方法。所述方法和裝置有效地治療慢性疼痛而無明顯副作用，例如小于15％(優選小于10％，更優選小于5％)的患者經歷便秘。

所述裝置包括約100μg至0.9mg的丁丙諾啡，并提供在約0.1和約1.2ng/mL范圍內的穩態C_max的血漿丁丙諾啡濃度，以便治療受試者的慢性疼痛。