[發明專利]經修飾的微型鐵調素肽及其使用方法

在審

• 申請號: 201280064227.1
• 申請日: 2012-12-06
• 公開（公告）號: CN104011066A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發明（設計）人: T·甘茲;E·內梅特;P·盧卡拉
• 申請（專利權）人: 加利福尼亞大學董事會
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P3/00
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 鄔玥;葛強

相關申請的交叉引用

本申請要求2011年12月9日提交的美國專利申請序列號61/568,724的權益，其通過引用整體并入本文。

本申請與2009年12月4日提交的為PCT/US2009/066711的371進入國家階段的美國專利申請序列號13/131,792和2008年12月5日提交的美國臨時申請序列號61/120,277有關，其全部通過引用整體并入本文。

承認政府支持

本發明受政府支持，在美國國立衛生研究院授予的批準號NIH/NIDDK?R01?DK090554下進行。政府具有本發明的某些權利。

對經由EFS-WEB提交的序列表的引用

于2012年11月1日創建并且隨同本申請一起經EFS-Web通過電子方式提交的大小為2.53kb，命名為“034044_097WO1_ST25”的序列表的ASCII文本文件的內容通過引用整體并入本文。

發明背景

1.技術領域

本發明整體涉及表現出鐵調素活性的肽。

2.背景技術

鐵調素(hepcidin)，一種由肝臟產生的肽類激素，是人和其它哺乳動物體內鐵穩態的調節因子。鐵調素通過與其受體，鐵出口通道膜鐵轉運蛋白結合，并且引起其內化和降解起作用。人鐵調素為25-氨基酸肽(Hep25)。見Krause等人(2000)FEBS?Lett480：147-150，和Park等人(2001)J?Biol?Chem?276：7806-7810。25-氨基酸生物活性形式的鐵調素的結構為Jordan等人(2009)J?Biol?Chem284：24155-67所述，具有8個形成4個二硫鍵的半胱氨酸的簡單發夾。對于鐵調節功能而言需要N端區，并且5個N-端氨基酸殘基的缺失導致鐵調節功能喪失。見Nemeth等人(2006)Blood?107：328-33。

鐵調素活性異常與鐵超載疾病相關，其包括遺傳性血色素沉著癥及鐵負載性貧血和脊髓發育不良。遺傳性血色素沉著癥(HH)是主要由鐵調素缺乏或極少由鐵調素抗性引起的遺傳性鐵超載疾病。這樣使得從食物中過度吸收鐵并且發展鐵超載。HH的臨床表現可能包括肝病(肝硬化、肝細胞癌)、糖尿病和心力衰竭。目前，對HH的唯一治療是定期放血，這很有效但是對于患者而言非常麻煩。

鐵負載性貧血是紅細胞生成無效的遺傳性貧血，例如β-地中海貧血，這伴有嚴重的鐵超載。來自鐵超載的并發癥是這些患者發病率和死亡率的主要原因。鐵調素缺乏是未經輸血患者體內鐵超載的主要原因，并且促成輸血患者體內的鐵超載。目前對這些患者鐵超載的治療為鐵螯合，這非常麻煩，有時無效并且伴有常見副作用。

發明概述

本發明整體涉及表現出鐵調素活性的肽及其使用方法。

本發明提供了可能經分離和/或純化，包含、基本上由或由下列結構式IA或IB組成的肽：

A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10????IA

A10-A9-A8-A7-A6-A5-A4-A3-A2-A1????IB

其中

A1為Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、焦谷氨酸、D-焦谷氨酸、Gln、D-Gln、Asn、D-Asn或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如bhAsp、Ida、Ida(NHPal)和N-MeAsp，優選Ida和N-MeAsp；

A2為Thr、D-Thr、Ser、D-Ser、Val、D-Val、Ile、D-Ile、Ala、D-Ala或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如Tle、Inp、Chg、bhThr和N-MeThr；

A3為His、D-His、Asn、D-Asn、Arg、D-Arg或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如L-His(π-Me)、D-His(π-Me)、L-His(τ-Me)或D-His(τ-Me)；

A4為Phe、D-Phe、Leu、D-Leu、Ile、D-Ile、Trp、D-Trp、Tyr、D-Tyr或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如Phg、bhPhe、Dpa、Bip、1Nal、2Nal、bhDpa、Amc、PheF5、hPhe、Igl或環己基丙氨酸，優選Dpa；