[發(fā)明專利]經(jīng)修飾的微型鐵調素肽及其使用方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280064227.1
• 申請日: 2012-12-06
• 公開（公告）號: CN104011066A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發(fā)明（設計）人: T·甘茲;E·內梅特;P·盧卡拉
• 申請（專利權）人: 加利福尼亞大學董事會
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P3/00
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 鄔玥;葛強

1.一種具有下列結構式IA或IB的分離肽

A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10?????IA

A10-A9-A8-A7-A6-A5-A4-A3-A2-A1?????IB

其中

A1為Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、焦谷氨酸、D-焦谷氨酸、Gln、D-Gln、Asn、D-Asn或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如bhAsp、Ida、Ida(NHPal)和N-MeAsp，優(yōu)選Ida和N-MeAsp；

A2為Thr、D-Thr、Ser、D-Ser、Val、D-Val、Ile、D-Ile、Ala、D-Ala或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如Tle、Inp、Chg、bhThr和N-MeThr；

A3為His、D-His、Asn、D-Asn、Arg、D-Arg或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如L-His(π-Me)、D-His(π-Me)、L-His(τ-Me)或D-His(τ-Me)；

A4為Phe、D-Phe、Leu、D-Leu、Ile、D-Ile、Trp、D-Trp、Tyr、D-Tyr或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如Phg、bhPhe、Dpa、Bip、1Nal、2Nal、bhDpa、Amc、PheF5、hPhe、Igl或環(huán)己基丙氨酸，優(yōu)選Dpa；

A5為Pro、D-Pro、Ser、D-Ser或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如Oic、bhPro、反式-4-PhPro、順式-4-PhPro、順式-5-PhPro和Idc，優(yōu)選bhPro；

A6為Arg、D-Arg、Ile、D-Ile、Leu、D-Leu、Thr、D-Thr、Lys、D-Lys、Val、D-Val或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如D-Nω，ω-二甲基-精氨酸、L-Nω，ω-二甲基-精氨酸、D-高精氨酸、L-高精氨酸、D-正精氨酸、L-正精氨酸、瓜氨酸、經(jīng)修飾的Arg(其中所述胍基經(jīng)修飾或取代)、正亮氨酸、正纈氨酸、bhIle、Ach、N-MeArg和N-MeIle，優(yōu)選Arg；

A7為Cys、D-Cys、Ser、D-Ser、Ala、D-Ala或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如Cys(S-tBut)、高Cys、Pen、(D)Pen，優(yōu)選S-叔丁基-半胱氨酸、Cys(S-S-Pal)、Cys(S-S-半胱胺-Pal)、Cys(S-S-Cys-NHPal)和Cys(S-S-Cys)；

A8為Arg、D-Arg、Ile、D-Ile、Leu、D-Leu、Thr、D-Thr、Lys、D-Lys、Val、D-Val或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如D-Nω，ω-二甲基-精氨酸、L-Nω，ω-二甲基-精氨酸、D-高精氨酸、L-高精氨酸、D-正精氨酸、L-正精氨酸、瓜氨酸、經(jīng)修飾的Arg(其中所述胍基經(jīng)修飾或取代)、正亮氨酸、正纈氨酸、bhIle、Ach、N-MeArg和N-MeIle，優(yōu)選Arg；

A9為Phe、D-Phe、Leu、D-Leu、Ile、D-Ile、Tyr、D-Tyr、Trp、D-Trp、Phe-R^a、D-Phe-R^a、Dpa-R^a、D-Dpa-R^a、Trp-R^a、bhPhe-R^a或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如PheF5、N-MePhe、苯甲酰胺、2-氨基茚滿、bhPhe、Dpa、Bip、1Nal、2Nal、bhDpa和環(huán)己基丙氨酸，其可能有或沒有R^a與之相連，優(yōu)選bhPhe和bhPhe-R^a，其中R^a為棕櫚?；?PEG-(其中PEG為PEG11或miniPEG3)、棕櫚酰基-PEG-PEG(其中PEG為PEG11或miniPEG3)、丁?；?C4)-PEG11-、辛酰基(C8，辛酸)-PEG11-、棕櫚酰基(C16)-PEG11-或二十四?；?C24，二十四烷酸)-PEG11-；并且

A10為Cys、D-Cys、Ser、D-Ser、Ala、D-Ala或非天然氨基酸，例如Ida、Ida(NHPal)Ahx和Ida(NBzl2)Ahx；

其中羧基-末端氨基酸呈酰胺或羧基形式；

其中存在至少一個巰基氨基酸作為所述序列中的氨基酸之一；并且

其中A1、A1-A2、A10或其組合任選地不存在，條件是所述肽并非表1所列肽之一。