[發(fā)明專(zhuān)利]一種蛛網(wǎng)膜下腔出血及局部缺血的治療方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280061924.1
• 申請(qǐng)日: 2012-12-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104053448A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邁克爾·蒂米安斯基
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 諾諾公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K38/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K38/08;A61K49/00;A61P7/04;A61P9/10
• 代理公司: 廣州三環(huán)專(zhuān)利代理有限公司 44202
• 代理人: 郝傳鑫

與相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用?

本申請(qǐng)是非臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)，并享有申請(qǐng)日為2012年3月28日、專(zhuān)利號(hào)為US?61/617,001，申請(qǐng)日為2011年12月13日、專(zhuān)利號(hào)為US?61/570，264和申請(qǐng)日為2011年12月15日、專(zhuān)利號(hào)為CA?2762338的專(zhuān)利的優(yōu)先權(quán)。上述每一項(xiàng)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本申請(qǐng)用作參考。?

序列表?

本申請(qǐng)包括一個(gè)以美國(guó)信息交換標(biāo)準(zhǔn)碼(ASCII)格式提交給EFS網(wǎng)絡(luò)在線(xiàn)提交系統(tǒng)的序列表，并由此將本申請(qǐng)全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入用作參考。ASCII格式的副本已于2012年12月12日生成，文件名為427647SEQLIST.txt，大小為15kb。?

背景技術(shù)

在美國(guó)每年大約有800,000人中風(fēng)，帶來(lái)的每年直接或間接的社會(huì)損失達(dá)到400億美元。中風(fēng)位列所有死亡原因的第三位。目前，只有腦局部缺血的再灌注療法是廣泛認(rèn)可的針對(duì)急性中風(fēng)的治療手段(例如，阿替普酶(組織型纖溶酶原激活物或者重組組織型纖溶酶原激活劑)溶栓)。這些療法平衡了改善的總體效果和嚴(yán)重并發(fā)癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，而現(xiàn)在這些療法并未被充分使用。安全藥理神經(jīng)保護(hù)，是一種通過(guò)增強(qiáng)大腦應(yīng)對(duì)局部缺血的恢復(fù)力的腦救治方法，能夠顯著增加從急性中風(fēng)治療中受益的患者的數(shù)量。然而，幾十年來(lái)，上千次的神經(jīng)保護(hù)治療并未使從細(xì)胞和嚙齒動(dòng)物上的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換為人類(lèi)應(yīng)用的研究獲得成功，而且推定的神經(jīng)保護(hù)劑的臨床試驗(yàn)也失敗了。這個(gè)科?學(xué)危機(jī)導(dǎo)致了一個(gè)普遍思維定勢(shì)，即藥理神經(jīng)保護(hù)在人體內(nèi)是不可行的或者不具備可操作性的。因此，迫切需要判定藥理神經(jīng)保護(hù)在人體內(nèi)是否可行。?

中風(fēng)可能是局部缺血或者出血導(dǎo)致的結(jié)果。出血性中風(fēng)約占中風(fēng)總數(shù)的17％，但是會(huì)導(dǎo)致高得不成比例的死亡和衰弱性損傷。經(jīng)過(guò)只有批準(zhǔn)的中風(fēng)藥物的治療，如可恢復(fù)血液流通的組織型纖溶酶原激活劑，出血性中風(fēng)只會(huì)惡化而不會(huì)緩解。大多情況下，將受試者帶到醫(yī)院、完成一個(gè)初步的診斷和實(shí)施腦掃描來(lái)判別是缺血性中風(fēng)還是出血性中風(fēng)所需要的時(shí)間可能使受試者錯(cuò)過(guò)組織型纖溶酶原激活劑的有效時(shí)限。因此，很多本可以從組織型纖溶酶原激活劑受益的缺血性中風(fēng)受試者并未接受這種藥物。?

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部或者附近也可能發(fā)生并非由缺血性中風(fēng)導(dǎo)致的出血，尤其是蛛網(wǎng)膜下腔出血，以及硬腦膜或硬膜血腫和大腦挫傷。這種出血可能是物理性創(chuàng)傷導(dǎo)致的，比如摔倒或者其他的頭部撞擊或者來(lái)自搖晃嬰兒綜合癥。盡管這種出血當(dāng)時(shí)的癥狀看似輕重不一，事實(shí)上都會(huì)迅速變得嚴(yán)重甚至威脅生命。這種出血是一種威脅生命的緊急情況，即使有最好最及時(shí)的治療，也經(jīng)常導(dǎo)致死亡和衰弱性損傷。?

蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)的特征在于所出血滲入蛛網(wǎng)膜下腔。蛛網(wǎng)膜下腔出血是一種嚴(yán)重的、急性的和威脅生命的情況，可以導(dǎo)致慢性衰弱性損傷。大約85％的自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血病例是由顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致的，被定義為動(dòng)脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血。動(dòng)脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血大多影響年齡從40到60歲的人群，女人更有可能發(fā)病。在美國(guó)每年動(dòng)脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血的發(fā)病率為每100，000人中有10人。蛛網(wǎng)膜下腔出血的其他的更為少見(jiàn)的原因包括諸如血管畸形的情況。已知的風(fēng)險(xiǎn)因素包括高血壓、酗酒、藥物濫用、吸煙和避孕。其他的風(fēng)險(xiǎn)因素包括其它血管中的動(dòng)脈瘤、肌纖維發(fā)育不良和結(jié)締組織疾病，以及多囊腎病史。?

蛛網(wǎng)膜下腔出血是一個(gè)多階段事件，開(kāi)始出血時(shí)伴隨有急性腦損傷，緊接著是第二階段潛在損傷，比如腦動(dòng)脈痙攣和腦積水導(dǎo)致的局部缺血。在急性的蛛網(wǎng)膜下腔出血誘導(dǎo)的損傷中，蛛網(wǎng)膜下腔的血液存在、顱內(nèi)壓升高、腦灌注壓和腦血流量下降導(dǎo)致了急性級(jí)聯(lián)損傷，造成短暫性腦缺血、由于顱內(nèi)壓突然升高產(chǎn)生神經(jīng)刺激導(dǎo)致的腦外傷和某些情況下由于腦內(nèi)形成血腫?導(dǎo)致的腦損傷。另外，這些最初的情況可以導(dǎo)致直接的微血管損傷、血管堵塞和由于血小板聚集導(dǎo)致的血管活性物質(zhì)釋放。?

第二階段的缺血過(guò)程包括厭氧細(xì)胞呼吸、能量耗盡、蛋白質(zhì)合成受損、興奮性中毒、自由基攻擊、神經(jīng)緊張和DNA損傷、細(xì)胞凋亡和壞死，在一氧化氮/一氧化氮合酶路徑中轉(zhuǎn)化和脂質(zhì)過(guò)氧化。盡管在蛛網(wǎng)膜下腔出血后可能參與造成腦損傷的第二階段過(guò)程的范圍已經(jīng)被廣泛認(rèn)知，但是急性損傷時(shí)期單一機(jī)制的確切作用還是沒(méi)有被完全了解。?