[發明專利]用于治療艱難梭菌感染的藥物化合物

無效

• 申請號: 201280058049.1
• 申請日: 2012-09-28
• 公開（公告）號: CN103958535A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 巴斯蒂安·卡斯塔格內;約翰·克利斯朵夫·勒魯;馬蒂亞斯·伊瓦森;吉波特·施奈德;安娜·帕斯丁
• 申請（專利權）人: 蘇黎世聯邦理工學院
• 主分類號: C07F9/117
• 分類號: C07F9/117
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛;劉成春

描述

本發明涉及艱難梭菌毒素的腸溶活化劑，尤其是六元環多元醇的聚磷酸鹽衍生物、聚硫酸鹽衍生物或混合的聚磷酸鹽/硫酸鹽衍生物。

艱難梭菌是革蘭氏陽性菌的一種，其在人類患者中引起嚴重的腹瀉。艱難梭菌感染(CDI)通常影響抗生素治療中的患者，因為該細菌僅能夠在耗盡細菌群落的患者的結腸內繁殖(colonize)。由于最近北美及歐洲地區的疾病爆發帶來新的更強毒性菌株的傳播，艱難梭菌的耐抗生素菌株的出現引發越來越嚴重的發病率和死亡率。

艱難梭菌無癥狀地繁殖于2-5％的成年人中。細菌形成孢子，其難以用一般的殺菌方法中和(neutralize)。結果，艱難梭菌感染成為延長住院的常見結果；在美國，該病菌被認為是與醫院相關的腹瀉的主要原因。

目前的治療選擇是口服甲硝唑(metronidazole)，或者在前者失效的情況下，口服萬古霉素(vancomycin)。由于CDI的臨床癥狀是由結腸中艱難梭菌分泌的兩種有毒蛋白而非該細菌本身的存在所引起，近期做出多種努力以靶向這些毒素(例如使用高分子粘合劑)，但迄今在臨床試驗中仍未成功。

艱難梭菌腸毒素(毒素A,TcdA)和細胞毒素(毒素B,TcdB)是導致所述疾病癥狀的主要原因(for?a?toxin?biology?review(出于毒素生物學回顧),參見Voth?and?Ballard,Clinical?Microbiology?Reviews2005,18,247-263)。簡言之，這兩種毒素由四個結構域組成，第一結構域介導該毒素與細胞的連接，第二結構域促進易位至胞液(cytosol)中，第三結構域通過自溶引發該毒素結構域裂解，以及最后的毒素結構域或“彈頭(warhead)”本身，引發毒素在受感染細胞中的生理效應。

Reineke等人(Nature2007,446,415)確定肌醇己糖磷酸(myo-inositol?hexakisphosphate)(IP6)為細胞胞液中TcdA/TcdB自加工的天然觸發劑。Egerer等人(PLoS?Pathog.2010,6,e1000942)和Shen等人(Nat.Struct.Mol.Biol.2011,18,364)建議靶向IP6-誘導的自加工機制作為對抗毒素-介導的病原性的治療性干預手段。

Kreimeyer等人建議藥學上使用IP6來干預CDI(Naunyn-Schmiedeberg's?Arch.Pharmacol.2011,383,253)。然而，由于結腸中存在的高鈣濃度會沉淀IP6并阻止其有效，因此該方法不可行。

因此，本發明的目的是為患有CDI的患者提供改進的治療選擇。該目的通過獨立權利要求的主題來實現。

定義

本發明上下文中的術語“烷基”或“烷基基團”表示飽和的烴部分，其可以是直鏈、支鏈、環狀或帶有直鏈或支鏈側鏈的環狀。術語“烷基”包括部分不飽和烴，如丙烯基。實例是甲基、乙基、正丁基或異丁基、正己基或環己基。術語“烷基”可擴展至通過雜原子連接或橋接的烷基基團。本發明上下文中的雜原子是氮(N)、硫(S)和氧(O)。

本發明上下文中的C₁-C₃烷基表示飽和的直鏈或支鏈烴，其具有1、2或3個碳原子，其中一個碳碳鍵可以是不飽和的，且一個CH₂部分可以換成氧(醚橋)。C₁-C₃烷基的非限制性實例是甲基、乙基、丙基、丙-2-烯基和丙-2-炔基。

本發明上下文中的C₁-C₅烷基表示飽和的直鏈或支鏈烴，其具有1、2、3、4或5個碳原子，其中一個或兩個碳碳鍵可以是不飽和的，且一個CH₂部分可以換成氧(醚橋)。C₁-C₅烷基的非限制實例包括以上給出的C₁-C₃烷基的實例，以及額外的正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁-2-烯基、2-甲基-丁-3-烯基、3-甲基丁-3-烯基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、丁-3-烯基、丁-3-炔基和戊-4-炔基。

本發明上下文中的C₃-C₁₀烷基表示飽和的直鏈或支鏈烴，其具有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子，其中1、2或3個碳碳鍵可以是不飽和的，且一個CH₂部分可以換成氧(醚橋)。