[發(fā)明專利]用于生產(chǎn)N取代的2-(乙酰氨基)-N’-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280056152.2
• 申請日: 2012-11-14
• 公開（公告）號: CN103930397A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: H·韋蘭;K·羅森;J·奧伊默;V·克拉爾
• 申請（專利權(quán)）人: 塞諾菲-安萬特德國有限公司;贊蒂瓦有限合伙公司
• 主分類號: C07C237/22
• 分類號: C07C237/22
• 代理公司: 北京安信方達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 陳建芳;閻娬斌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于制造式I的N取代的2-(乙酰氨基)-N’-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺的化學(xué)方法，和其在藥物生產(chǎn)中作為中間體的用途。舉例來說，式I的(R)-2-{乙?；?[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺(其中R1是1-(4-甲氧基-苯基)-乙基)是用于生產(chǎn)式II的(+)-(2R)-2-(乙酰氨基)-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺((R)-拉科酰胺(Lacosamide))的一種關(guān)鍵中間體。

背景技術(shù)

(R)-拉科酰胺II是一種用于治療癲癇發(fā)作的抗驚厥藥物(US5773465)，并且公開了數(shù)種用于其制備的現(xiàn)有技術(shù)方法。這些方法包括從式III的D-絲氨酸(R2＝H)或N保護的D-絲氨酸開始、經(jīng)過多種中間體的逐步程序(流程1)，所述式III化合物經(jīng)過雙重烷基化以得到中間體酯IV。酯IV通過3步程序轉(zhuǎn)化為苯甲酰胺V；所述3步程序由酯水解、酸活化/酰胺偶合和保護基(R2)裂解組成。通過對中間體V的最終N-乙酰化獲得(R)-拉科酰胺II。

式III的中間體是用于合成(R)-拉科酰胺的多種方法的起點。舉例來說：H.Kohn在US5772475中描述了使用R2＝苯甲氧基羰基(CbZ)，Riedner在EPl642889中描述了使用R2＝叔丁氧基羰基(Boc)，并且在US20090143472中描述了使用R＝三苯甲基(trityl)。

此外，在WO201I/039781和WO201I/0156617(針對R3＝四氫吡喃基)中公開了式VI的中間體，其中R2是針對流程1所描述的保護基，并且R3是羥基保護基，例如苯甲基、叔丁基或苯甲?；?。式VI的化合物通過多步驟程序轉(zhuǎn)化為拉科酰胺，所述多步驟程序由R3的去除、O-甲基化、R2的去除和N-乙?；M成。

(R)-拉科酰胺的合成中所用的所有中間體III-VI都利用非天然且昂貴的D-絲氨酸III(R2＝H)，該合成通過數(shù)個N/O-保護-去保護程序進行操作，從而通過5-6步合成拉科酰胺。

WO2010/107993描述了通過硫酸二甲酯進行的O-甲基化和拉科酰胺的N-甲基化衍生物，所述N-甲基化衍生物是在拉科酰胺的合成期間使用某些其它反應(yīng)條件進行O-甲基化的情況下的副產(chǎn)物。

發(fā)明內(nèi)容

在第一方面中，本發(fā)明涉及一種式I化合物，其是對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體純的，或者為與對應(yīng)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物的形式，而式I表示純的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、以及其與對應(yīng)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物。

其中

R1是烯丙基、叔丁基、二苯甲基和三苯甲基，或

1-芳基-1-R-甲基，其中

芳基(Ar)是苯基，其任選地被一個、兩個或三個獨立地選自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、鹵素或硝基的殘基取代；和

R是H或(C₁-C₄)烷基，其中n＝1-4個碳原子，其中在n＝2、3或4的情況下，R可以連接到芳基上以形成芳香族或部分不飽和的C₆-C₁₀雙環(huán)殘基。

鹵素意思是氟(F)、氯(C1)、溴(Br)或碘(I)，優(yōu)選地是F或Cl。

在一個實施方案中，R1基團(其中R是H)是選自苯甲基、2-甲氧基苯甲基、3-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基或4-甲氧基苯甲基。在R1的另一個實施方案中(其中R是烷基)，R1是選自1-(4-甲氧基-苯基)-乙基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基、1-萘-2-基-乙基、1-萘-1-基-乙基、1-(4-甲基-苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-苯基)-乙基、1-(4-硝基-苯基)-乙基、茚滿-1-基或1-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-乙基，其是R或S構(gòu)型或其混合物。

在另一個方面，本發(fā)明提供了一種從市面有售的材料或在文獻中已經(jīng)描述的化合物(其可以容易地從市面有售的材料制備)開始、用于制備(R)-拉科酰胺(式II)的方法，所述方法使用簡單且與環(huán)境相容的試劑和溶劑，以提供高總產(chǎn)量和良好純度的產(chǎn)物。