[發明專利]用于生產N取代的2-(乙酰氨基)-N’-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺的方法

有效

• 申請號: 201280056152.2
• 申請日: 2012-11-14
• 公開（公告）號: CN103930397A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: H·韋蘭;K·羅森;J·奧伊默;V·克拉爾
• 申請（專利權）人: 塞諾菲-安萬特德國有限公司;贊蒂瓦有限合伙公司
• 主分類號: C07C237/22
• 分類號: C07C237/22
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 陳建芳;閻娬斌

1.一種式I化合物，其是對映異構體和非對映異構體純的，或者為與對應的對映異構體或非對映異構體的混合物的形式，而式I表示純的對映異構體或非對映異構體、以及其與對應的對映異構體或非對映異構體的混合物，

其中

R1是烯丙基、叔丁基、二苯甲基和三苯甲基，或

1-芳基-1-R-甲基，其中

芳基(Ar)是苯基，其任選地被一個、兩個或三個獨立地選自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、鹵素或硝基的殘基取代；和

R是H或(C₁-C₄)烷基，其中n＝1-4個碳原子，其中在n＝2、3或4的情況下，R可以連接到芳基上以形成芳香族或部分不飽和的C₆-C₁₀雙環殘基。

2.一種用于制備式I化合物的方法，所述式I化合物是對映異構體和非對映異構體純的，或者為與對應的對映異構體或非對映異構體的混合物的形式，而式I表示純的對映異構體或非對映異構體、以及其與對應的對映異構體或非對映異構體的混合物，

所述方法包括

使化合物R1-NH2(X)與乙酸、甲氧基乙醛和苯甲基異腈反應，其中R1如權利要求1的式I中所定義。

3.根據權利要求2所述的方法，其中

將其中R1如式I中所定義的胺R1NH2(X)添加到乙酸(VII)、甲氧基乙醛(VIII)和苯甲基異腈(IX)的混合物中。

4.根據權利要求2所述的方法，其中

將甲氧基乙醛(VIII)添加到其中R1如式I中所定義的式R1NH2的胺(X)、乙酸和苯甲基異腈的混合物中。

5.根據權利要求2所述的方法，其中

將通過混合式X化合物和乙酸而制備的鹽和甲氧基乙醛同時或依次添加到苯甲基異腈中。

6.根據權利要求2到5所述的方法，其中

將化合物R1NH2(X)、乙酸、甲氧基乙醛和苯甲基異腈在連續流動反應器中混合。

7.根據權利要求2到6所述的方法，其中

R1是1-芳基-1-R-甲基，其中芳基(Ar)是苯基，其任選地被一個、兩個或三個選自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、鹵素或硝基的殘基取代；并且R是H或(C₁-C₄)烷基，其中n＝1-4個碳原子，其中在n＝2、3、4的情況下，R可以連接到芳基上以形成芳香族或部分不飽和的C₆-C₁₀雙環殘基。

8.根據權利要求2到7所述的方法，其中

R1是選自1-(4-甲氧基-苯基)-乙基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基、1-萘-2-基-乙基、1-萘-1-基-乙基、1-(4-甲基-苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-苯基)-乙基、1-(4-硝基-苯基)-乙基、茚滿-1-基或1-(1，2,3，4-四氫-萘-1-基)-乙基，所述基團是R或S構型或其混合物。

9.根據權利要求2到6所述的方法，其中

R1是苯甲基、2-甲氧基苯甲基、3-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、烯丙基、叔丁基、二苯甲基或三苯甲基。

10.根據權利要求2到9所述的方法，其中

通過結晶從所述反應混合物直接獲得式I化合物。

11.根據權利要求2到9所述的方法，其中通過對產物混合物進行色譜、任選地在手性固定相上的色譜而從反應中獲得式I化合物。

12.式I化合物用于制備(R)-拉科酰胺II的用途，

其中R1是如權利要求1中所定義，

13.一種用于制備式II的(R)-拉科酰胺的方法，

所述方法包括用合適試劑、任選地在合適溶劑中去除化合物I中的R1

其中化合物I中的R1是如權利要求1中所定義。