[發明專利]用于敗血癥的治療和/或改善的藥物

有效

• 申請號: 201280055832.2
• 申請日: 2012-11-14
• 公開（公告）號: CN103974710A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 鶴田一壽;青木喜和;大澤寬;I·考爾
• 申請（專利權）人: 旭化成制藥株式會社
• 主分類號: A61K38/00
• 分類號: A61K38/00;A61P31/04;C12N15/09
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 丁香蘭;李洋

技術領域

本發明涉及用于治療和/或改善重癥敗血癥患者的敗血癥的藥物。

背景技術

敗血癥是因感染所引起的全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome：SIRS)。即，被定義為除了存在感染外、還滿足SIRS項目((1)體溫>38℃或<36℃、(2)心率>90/分鐘、(3)呼吸頻率>20/分鐘或PaCO2<32torr、(4)白細胞數>12,000/μL或<4000/μL或未成熟白細胞>10％)中的2項以上的病態。以往雖然強調了血液中的菌體的存在(菌血癥，bacteremia)，但是該定義未必需要血培養陽性。在敗血癥中，呈器官功能障礙、器官灌注不足或低血壓的狀態被稱為重癥敗血癥(severe sepsis)。器官灌注不足或灌注異常包括乳酸性酸中毒、少尿、意識模糊等。在重癥敗血癥中，即使進行充分的輸液負荷也持續低血壓的情況被稱為敗血癥性休克(septic shock)(非專利文獻1)。在這些病態中所發現的循環衰竭被認為是因交感神經系統的機能失調或中性粒細胞等釋放的介質所產生的，另外器官功能障礙被認為是因組織缺氧(惡性低氧，dysoxia)所產生的。

另一方面，已知血栓調節蛋白是如下的物質，其與凝血酶特異性地結合，具有抑制凝血酶的凝血活性的同時顯著促進凝血酶的蛋白C活化能力的作用，已知其具有強大的凝血抑制作用。已知血栓調節蛋白延長通過凝血酶進行凝血的時間，抑制通過凝血酶進行的血小板凝集。蛋白C為在凝血纖溶系統中起到重要作用的維生素K依賴性的蛋白質，其通過凝血酶的作用活化，成為活化型蛋白C。已知該活化型蛋白C使凝血系統因子的活性型第V因子和活性型第VIII因子在生物體內失活，并且活化型蛋白C與具有血栓溶解作用的纖溶酶原激活劑的產生相關(非專利文獻2)。因此，血栓調節蛋白促進通過該凝血酶進行的蛋白C的活化，作為抗凝血劑或血栓溶解劑是有用的，還存在有關說明血栓調節蛋白對伴隨有凝血亢進的疾病的治療、預防有效的動物實驗的報告(非專利文獻3)。

以往，血栓調節蛋白作為在以人為首的各種動物種的血管內皮細胞上表達的糖蛋白而被發現獲得，然后成功進行了克隆。即，使用基因工程的方法，由人肺cDNA庫中對含有信號肽的人血栓調節蛋白前體的基因進行克隆，然后對血栓調節蛋白的全部基因序列進行解析，解明了含有信號肽(通常舉出18個氨基酸殘基)的575個殘基的氨基酸序列(專利文獻1)。已知信號肽被切斷的成熟的血栓調節蛋白從其成熟的肽的N末端一側起，由N末端區域(第1～226位；認為信號肽為18個氨基酸殘基時的位置表示，以下相同)、具有6個EGF樣結構的區域(第227～462位)、O型糖鏈附加區域(第463～498位)、跨膜區域(第499～521位)以及細胞質內區域(第522～557位)這5個區域構成。作為具有與全長的血栓調節蛋白相同的活性的部分(即最小活性單元)，已知為具有6個EGF樣結構的區域中的主要由從N末端一側起第4、5、6個的EGF樣結構形成的部分(非專利文獻4)。

全長的血栓調節蛋白若不在表面活性劑的存在下則難以溶解，作為制劑必須添加表面活性劑，與此相對，已知存在一種即使不存在表面活性劑也可以順利溶解的可溶性血栓調節蛋白?？扇苄匝ㄕ{節蛋白制備成至少不含有跨膜區域的一部分或全部即可，例如，確認到僅由N末端區域、具有6個EGF樣結構的區域和O型糖鏈附加區域這3個區域形成的(即，由序列號9的第19～516位的氨基酸序列形成的)可溶性血栓調節蛋白可以通過應用重組技術來得到，而且該重組可溶性血栓調節蛋白具有天然的血栓調節蛋白的活性(專利文獻1)。作為其它的可溶性血栓調節蛋白的例子，有一些報告(專利文獻2～9)。此外，作為天然型，舉出了來源于人尿的可溶性血栓調節蛋白等(專利文獻10、11)。

附帶說一下，在基因中，正如很多例子中確認到的那樣，通過自然的變異或獲得時的變異，在人類中也發現了多樣性的變異，目前已經確認到由上述575個殘基的氨基酸序列形成的人血栓調節蛋白前體的第473位的氨基酸為Val的序列和為Ala的序列。在編碼該氨基酸的堿基序列中，第1418位分別變異為T和C(非專利文獻5)。但是，在活性和物性方面完全沒有差異，可以判斷兩者實質上相同。