[發(fā)明專利]防止多亞磷酸酯配體生產(chǎn)中的溶劑結(jié)晶

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280053359.4
• 申請(qǐng)日: 2012-10-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104093729A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: G·A·米勒;P·達(dá)爾維;R·N·拉瓦爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陶氏技術(shù)投資有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07F9/6574
• 分類號(hào): C07F9/6574
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 吳亦華

發(fā)明背景

1.發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及多亞磷酸酯配體。在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及多亞磷酸酯配體的制造，而在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及從制成的多亞磷酸酯配體產(chǎn)物中除去殘余的溶劑。

2.相關(guān)技術(shù)描述

多亞磷酸酯配體的制備是公知的，并且描述于例如USP4,769,498和5,688,986、US2007/0112219和WO93/03839的參考文獻(xiàn)中。這些方法的縮合反應(yīng)通常在惰性烴溶劑(例如，甲苯)中進(jìn)行，并產(chǎn)生多亞磷酸酯晶體。通過(guò)任何便利的方式(例如，蒸餾)從晶體除去溶劑，然后將晶體溶解于第二種或洗滌溶劑(例如，乙酸乙酯)中，以除去雜質(zhì)。多亞磷酸酯隨后從所述第二種溶劑中重結(jié)晶，并且通過(guò)常規(guī)方式例如離心來(lái)回收，使雜質(zhì)留在溶劑中。

在過(guò)去的大約20年中，不同的制造機(jī)構(gòu)在多亞磷酸酯生產(chǎn)的最后一步中遇到了困難，即，除去多亞磷酸酯重結(jié)晶的洗滌溶劑。該步驟通常需要將產(chǎn)物干燥至低于(<)0.5重量百分比(重量％)的殘余洗滌溶劑。在一些情況下，需要極端的真空和升高的溫度來(lái)干燥材料，并且有時(shí)甚至300小時(shí)的干燥也不足以符合規(guī)格。甚至在這些相對(duì)低水平下的殘余洗滌溶劑也可以使得多亞磷酸酯在存儲(chǔ)過(guò)程中更容易降解并且在最終產(chǎn)品中引入不期望的可變性。如果溶劑是乙酸乙酯，在一些應(yīng)用中，其可以被認(rèn)為是污染物，特別是在藥物應(yīng)用中。

不希望受到理論的束縛，離心或高壓過(guò)濾可以壓縮粗制多亞磷酸酯晶體，并且引起典型的溶劑結(jié)晶的形成。傳統(tǒng)上，在真空下加熱是破壞溶劑結(jié)晶的常規(guī)方式。然而，在本領(lǐng)域中沒(méi)有討論這一細(xì)節(jié)，因?yàn)樵诙鄟喠姿狨ブ圃熘惺褂玫臈l件和設(shè)備的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試沒(méi)有呈現(xiàn)出溶劑結(jié)晶。奇怪地，這一現(xiàn)象似乎僅限于商業(yè)操作，并且除非研究者參與到將多亞磷酸酯生產(chǎn)的實(shí)驗(yàn)室制造過(guò)程擴(kuò)大至商業(yè)過(guò)程，否則他們不可能注意到這個(gè)問(wèn)題。

發(fā)明概述

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是用于從多亞磷酸酯晶體中除去殘余洗滌溶劑的方法。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是用于從多亞磷酸酯(例如，雙亞磷酸酯)晶體中除去殘余洗滌溶劑(例如，乙酸乙酯)的方法，該方法包括以下步驟：

A.將多亞磷酸酯晶體和殘余洗滌溶劑與仲醇(例如，異丙醇(IPA))混合，以形成多亞磷酸酯晶體、殘余洗滌溶劑和仲醇的混合物，和

B.將所述混合物干燥，以除去殘余洗滌溶劑和仲醇至低于0.5重量％的含量，基于所述多亞磷酸酯晶體的重量。

在一個(gè)實(shí)施方案中，晶體首先從所述混合物中取出，然后干燥。

優(yōu)選實(shí)施方案的詳述

定義

本公開(kāi)中的數(shù)值范圍是近似值，并且因此可以包括范圍外的值，除非另外指出。數(shù)值范圍包括從下限值到上限值的以一個(gè)單位為增量的所有值，并且包括下限值和上限值，只要在任何下限值和任何上限值之間存在至少兩個(gè)單位的間隔即可。作為實(shí)例，如果組成、物理或其他性質(zhì)，例如，分子量等，從100至1,000，那么明確列舉了所有單個(gè)值(如100、101、102等)以及子范圍(如100至144、155至170、197至200等)。對(duì)于含有小于一的值的范圍或含有大于一的分?jǐn)?shù)(例如，1.1、1.5等)的范圍，視情況認(rèn)為一個(gè)單位是0.0001、0.001、0.01或0.1。對(duì)于含有小于十的個(gè)位數(shù)的范圍(例如，1至5)，通常認(rèn)為一個(gè)單位是0.1。這些只是具體打算的實(shí)例，并且認(rèn)為在本公開(kāi)中明確陳述了所列舉的最低值和最高值之間的所有可能的數(shù)值組合。在本公開(kāi)內(nèi)提供了例如用于與殘余溶劑和多亞磷酸酯晶體混合的仲醇的相對(duì)量的數(shù)值范圍。

“洗滌溶劑”、“第二種溶劑”和類似術(shù)語(yǔ)意指用于從多亞磷酸酯晶體中除去雜質(zhì)和制造多亞磷酸酯晶體的縮合反應(yīng)的其他材料的溶劑。縮合反應(yīng)在第一種溶劑(例如，甲苯)中進(jìn)行，在反應(yīng)完成時(shí)，通過(guò)任何常規(guī)方式(例如，蒸餾)除去第一種溶劑，而這留下了和產(chǎn)物晶體一起的副產(chǎn)物、未反應(yīng)的試劑以及反應(yīng)物料的其他組分。洗滌溶劑的目的是從制成的晶體產(chǎn)物中除去這些其他材料，或至少降低與制成的晶體產(chǎn)物相結(jié)合的這些其他材料的量。

“殘余洗滌溶劑”和類似術(shù)語(yǔ)意指多亞磷酸酯晶體與溶劑分離(通常是通過(guò)離心)后，與多亞磷酸酯晶體一起保留的洗滌溶劑的量。即使在非常努力地在真空下蒸發(fā)溶劑后，剩余的溶劑的量也通常高于(>)0.5重量％(基于晶體的重量)。盡管本發(fā)明的典型實(shí)踐是使用常規(guī)的旋轉(zhuǎn)干燥設(shè)備和實(shí)驗(yàn)方案將殘余洗滌溶劑的量降至實(shí)際盡可能少的量，但殘余洗滌溶劑的量還是可能使晶體成為漿狀。